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높은 신진 대사가 높은 진화 회전율과 관련이 있습니까?

높은 신진 대사가 높은 진화 회전율과 관련이 있습니까?


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나는 최근에 읽었다 공룡 이단 Robert T. Bakker, 공룡의 활동적인 생활 방식과 높은 대사율에 대한 주장을 제시하는 1986년 인기 과학 책.

Bakker가 제시하는 주장 중 하나는 시간 경과에 따른 화석 기록의 종과 속의 패턴과 관련이 있습니다. 그는 "온혈" 동물(즉, 대사율이 높은 동물)이 분류군의 회전율이 더 높고 다양화 속도가 더 빠를 것으로 예상된다고 말합니다. 공룡은 높은 종과 속 전환율과 빠른 다양화를 가지고 있으며, Bakker는 이를 높은 신진대사의 증거로 해석합니다.

이 주장은 높은 신진대사가 높은 진화적 회전율과 상관관계가 있다는 주장에 근거합니다. 공룡 생리학은 제쳐두고, 그 기저의 가정이 실제로 얼마나 신뢰할 수 있는지 궁금합니다.

신진대사와 진화 속도가 인과적으로 연결되어 있다는 좋은 증거가 있습니까? 아마도 온혈 동물이 채택하는 경향이 있는 생태학적 전략 때문일 것입니다.


신진 대사와 진화 속도는 연결되어 있지만 설명하는 방식은 아닙니다.

먼저 신진대사가 신체 크기와 본질적으로 관련되어 있다는 점을 고려하십시오. 동물이 크면 클수록 그 몸을 유지하는 데 필요한 단위 질량당 에너지의 양이 적습니다. 그러면 다음으로 확장될 수 있습니다. 많은 수명, 임신 시간, 인구 증가 등과 같은 유기체에 관한 것(자세한 내용은 Brown et al. 2004 참조).

다음으로 신진대사가 온도에 따라 변한다는 점을 고려하십시오. 하루 종일 온도 변동을 겪을 도마뱀과 같은 외온선(내부 온도가 주변 환경과 동일한 유기체, 전통적으로 냉혈 동물이라고 함)을 예로 들어 보겠습니다. 온도가 높을수록 신진 대사가 높아집니다. 열대 지방과 같은 따뜻한 환경에 사는 도마뱀은 온대 기후에 사는 같은 크기의 도마뱀보다 전반적으로 더 높은 신진 대사를 보입니다. 신진대사가 높아지면 신체 크기가 같아도 수명, 임신 기간, 인구 증가 등이 달라집니다.

온도를 고려하고 수정하면 모든 유기체는 신체 크기에 직접적으로 비례하는 속성을 갖습니다. 식물은 덩어리가 비슷하고 온도가 같으면 말 그대로 도마뱀과 같은 대사율을 보입니다. (진지하게, 브라운 종이를 보십시오).

이제 진화에. 진화의 속도는 여러 가지에 달려 있지만 주로 두 가지입니다. 세대 시간(집단의 1세대가 번식하는 데 걸리는 시간)과 DNA의 돌연변이율. 생성 시간이 길수록 진화 속도가 감소합니다. 예를 들어 매달 번식하는 단세포 유기체는 10년마다 번식하는 코끼리보다 빠르게 진화할 것입니다. DNA의 돌연변이 비율이 클수록 진화 비율이 높아집니다. DNA가 변하지 않으면 진화는 일어날 수 없다. 따라서 돌연변이 비율을 통한 DNA 변화가 빠를수록 잠재적 진화가 더 빨라질 수 있습니다.

신체 크기/대사가 증가함에 따라 생성 시간이 증가합니다(Brown et al. 2004). 돌연변이율 감소하다 증가된 크기/대사와 함께(Gillooly et al. 2005).

이 두 가지 일반적인 패턴을 사용하면 신진 대사가 증가함에 따라 진화 속도가 감소한다고 말할 수 있습니다.

지금에 공룡 진화. R. Bakker가 공룡의 진화 속도가 예상보다 높다는 것을 관찰했다고 하셨습니다. 더 높은 신진 대사가 이것을 일으켰다는 가설과 함께. 나는 그들이 오늘날의 동물과 동일한 생리학적 제약을 가지고 있다고 가정할 것이며, 이는 그들이 새의 조상이라는 점을 고려할 때 합리적입니다. 내가 방금 제시한 모든 것은 R. Bakker 가설이 거짓입니다. 왜냐하면 더 높은 신진대사는 더 높은 생성 시간과 더 낮은 돌연변이율을 의미하며, 이는 진화 속도를 감소시킬 것이기 때문입니다.

최신 과학에 따르면 공룡은 어느 정도까지 흡열(자체 온도 조절)을 했으며(Witze 2014), 내부 온도는 포유류만큼 따뜻하지는 않았지만 아마도 대부분의 물고기와 파충류보다 더 따뜻했을 것입니다. 따라서 크기를 고려할 때 포유류보다 진화 속도가 낮고 물고기, 파충류, 곤충 또는 기타 외온 동물보다 진화 속도가 더 높았을 가능성이 큽니다.

그렇다면 왜 R. Bakker는 화석 기록에서 더 높은 진화율을 관찰합니까? 나는 단지 일반적인 이유를 생각할 수 있습니다. 공룡의 시간 척도는 수천만 년 정도입니다. 우리가 지난 100년 간의 과학에서 관찰한 극소량의 진화보다 훨씬 더 긴 시간입니다. 우리가 고려하지 않는 긴 시간 규모에서 프로세스가 쉽게 발생할 수 있습니다.

참고문헌

Brown, J. H., Gillooly, J. F., Allen, A. P., Savage, V. M. 및 West, G. B. (2004). 생태학의 대사 이론을 향하여. 생태학, 85(7), 1771-1789.링크

Gillooly, J.F., Allen, A.P., West, G.B., & Brown, J.H.(2005). DNA 진화 속도: 신체 크기와 온도가 분자 시계에 미치는 영향. Proceedings of the National Academy of Sciences of America, 102(1), 140-145. 링크

Witze, 알렉산드라 (2014). 공룡은 온혈 동물도 냉혈 동물도 아닙니다. 자연. 2014년 링크


동적 진화 프레임워크의 대사 모델링은 장기 진화 실험에서 박테리아의 적응적 다양화를 예측합니다

적응 궤적을 예측하는 것은 진화 생물학의 주요 목표이며 실제 적용에 유용합니다. 시스템 생물학은 게놈 규모의 대사 모델 개발을 가능하게 했습니다. 그러나 플럭스 균형 분석(FBA)을 통해 이러한 모델을 분석하는 것은 적응적 다양화를 포함한 많은 진화적 결과를 예측할 수 없으며, 이에 따라 조상 혈통이 여러 틈새를 채우기 위해 분기됩니다. 여기에서 우리는 결합합니다 인 실리코 FBA와 함께 진화하고 이 모델링 프레임워크인 evoFBA를 장기 진화 실험에 적용합니다. 대장균.

결과

시뮬레이션은 한 실험 집단에서 발생한 적응적 다양화를 예측하고 분기된 혈통의 공존을 촉진하는 메커니즘에 대한 가설을 생성했습니다. 우리는 실험적으로 이러한 메커니즘을 테스트하고 균형을 유지하여 다양성이 차별화된 영양소 섭취 및 변경된 대사 조절을 통한 틈새 건설 및 성격 변이를 포함한다는 것을 보여주었습니다.

결론

evoFBA 프레임워크는 진화 및 생태계 수준 결과에 대해 테스트 가능한 예측을 생성할 수 있는 생화학적 진화를 모델링하는 유망한 새로운 방법을 나타냅니다.


페닐프로파노이드 경로의 진화는 효소 계열의 뚜렷한 방사선과 발산을 수반했습니다

육상 식물은 환경의 변동에 끊임없이 반응합니다. 그들의 반응의 일부는 전문 대사 산물의 다양한 레퍼토리를 생산하는 것입니다. 환경 반응과 관련된 대사 산물의 가장 중요한 출처 중 하나는 육상 서식지의 선택적 힘에 의해 형성된 육상 식물 고유의 적응으로 오랫동안 생각되었던 페닐프로파노이드 경로입니다. 그러나 최근 데이터에 따르면 육상 식물의 조류 친척인 연쇄상 구균 조류가 페닐프로파노이드 생합성을 위한 유전자 도구 키트의 후보를 가지고 있으며 페닐프로파노이드 유래 대사 산물을 생산합니다. 계통 발생 및 서열 분석을 사용하여, 우리는 여기에서 페닐프로파노이드 생합성에서 중추적인 단계를 조정하는 효소군이 독립적으로 현저한 방사선 및 이러한 방사된 유전자 패밀리의 많은 자매인 육상 식물의 주요 그룹의 여러 계통에서 분기를 겪었음을 보여줍니다. 효소. 이러한 방사선은 배아에 걸친 페닐프로파노이드 유래 대사에 관여하는 효소군에서 높은 진화적 다양성을 시사합니다. 우리는 이 다재다능함이 기능적 발산으로 해석될 가능성이 있으며 배아 식물의 정의 특성 중 하나인 풍부한 전문 대사의 핵심을 설명할 수 있다고 제안합니다.


논의

유전자 정위 수준에서 IIS에 의한 조절의 진화적 보존 없음

노화 조절자로서의 IIS의 역할은 진화적 보존을 보여줍니다. 수명에 대한 IIS의 영향은 IIS 조절 유전자의 작용과 노화 및 장수의 생화학을 반영합니다. 이 연구에서 우리는 다음과 같은 질문을 했습니다. 이러한 유전자와 과정은 공개(진화적으로 보존됨)입니까, 아니면 비공개(혈통 특정)입니까? 우리는 수명이 긴 선충, 곤충 및 포유동물에서 관찰되는 전사체 변화의 종간 비교를 통해 정상 수명 대조군과 비교했을 때 IIS가 낮아진 상태로 이를 수행했습니다. 이를 수행하기 위해 우리는 유전적 정위, 마비(작거나 큰 파라로그 세트에서) 및 유전자 클래스 수준에서 유전자 발현을 비교하는 새로운 다단계 종간 비교 방법을 개발했습니다. 우리는 이종 또는 유사 유전자 수준에서 IIS 조절의 진화적 보존을 거의 감지하지 못했습니다. 그러나 유전자 클래스 또는 프로세스 수준에서 이전에 노화와 관련된 여러 프로세스를 포함하여 일부 진화적 보존이 관찰되었습니다.

테스트한 3개의 동물 모델에서 IIS에 의한 이종 유전자의 검출 가능한 조절의 부재는 몇 가지 이유로 예상치 못한 것이었습니다. 첫째, 동일한 IIS 조절 유전자가 벌레, 파리 및 생쥐의 노화를 조절하지 않더라도 성장 및 당 대사에 대한 IIS의 영향을 매개하는 유전자 중 일부는 정형학 수준에서 보존될 것으로 예상할 수 있습니다. 둘째, 이전 연구에서 FOXO의 추정되는 직접 전사 표적을 조사했습니다. C. 엘레간스 그리고 초파리, 17을 중심으로 C. 엘레간스-초파리 ortholog 유전자 쌍은 프로모터 영역에서 예측된 DAF-16 결합 부위와 쌍을 이룹니다[36]. 거기서 3분의 1 C. 엘레간스 orthologs는 IIS 조절을 보여주었으며, 이는 ortology 수준에서 IIS 조절 유전자의 진화적 보존 가능성을 시사합니다. 그러나 IIS 규정에 대한 데이터는 없습니다. 초파리 이 연구에서 오르토로그가 보고되었습니다. 우리의 연구 결과는 IIS에 의해 조절되는 유전자 세트가 대체로 혈통 특이적이라는 반대 결론을 지적합니다.

상당한 수의 이종 유전자가 여러 조직에서 유사한 방식으로 IIS를 강력하게 조절했다면 우리가 사용한 분석적 접근 방식이 이를 감지했을 가능성이 큽니다. 그러나 IIS에 의해 유사하게 조절되는 이종상동 유전자가 몇 가지 이유로 우리의 분석을 피했을 가능성이 남아 있습니다. 첫째, 마이크로어레이 분석은 전사 수준의 작지만 기능적으로 중요한 변화를 감지하지 못했을 수 있습니다. C. 엘레간스 또는 초파리. 둘째, 무척추 동물 모델에서 IIS 규제의 방향이 다른 조직에서 다른 경우 IIS 규제의 탐지를 방해할 수 있습니다. 셋째, 간외 조직에서 Prop-1 df/df 및 Ghr lit/lit으로 인한 전사 프로파일 변화가 간 조직의 변화와 더 유사할 수 있습니다. C. 엘레간스 그리고 초파리 IIS 돌연변이. 간은 주로 분열 세포로 구성되는 반면 무척추 동물 모델에서 성체 체조직은 대부분 유사분열 후 세포로 구성됩니다. 최근의 마우스 연구는 유전자 발현의 연령 관련 변화가 유사분열 조직과 유사분열 후 조직 간에 다를 수 있음을 시사합니다[37]. 넷째, IIS에 의한 유전자 조절은 성별에 따라 다를 수 있습니다(우리는 자웅동체 벌레, 암컷 파리 및 수컷 마우스의 데이터를 비교했습니다). 마지막으로 각 유기체의 젊은 성체를 사용하였지만 상대적 연령의 약간의 차이가 교란변수를 구성했을 가능성이 있다. 보다 일반적으로 전사 프로파일 연구의 가치는 mRNA 수준의 변화가 mRNA 번역의 단백질 산물 수준의 변화와 일치하지 않을 수 있다는 사실에 의해 제한됩니다. IIS에 의한 유전자 조절의 진화적 보존 범위를 보다 확실하게 확립하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 예를 들어, FOXO 조절 캐스케이드에서 더 다운스트림에 있는 유전자 대 FOXO의 직접적인 표적에 의한 IIS 조절의 진화적 보존 정도에 차이가 있을 수 있습니다. 예를 들어 염색질 면역 침전을 사용하여 FOXO의 직접적인 표적을 식별하고 IIS 규정의 종간 비교를 수행하는 것이 유용할 것입니다.

orthologous 또는 paralogous 유전자에 대한 우리의 연구와 대조적으로, 유전자 클래스 수준에서의 비교 분석은 IIS가 감소된 수명이 긴 돌연변이체에서 진화적으로 보존된 조절 패턴을 보여주는 다수의 후보 유전자 클래스 및 프로세스를 확인했습니다(표 5). 우리는 노화에 대한 IIS의 영향을 중재하는 후보 진화적으로 보존된 프로세스를 식별하기 위해 이 분석을 수행했습니다. 그러나 IIS는 성장 및 대사(당 항상성 포함)의 주요 조절자이기도 하므로 표 5에 있는 유전자 범주의 존재는 노화보다는 이러한 다른 과정에서의 역할을 반영할 수 있습니다. 예를 들어 예상대로 설탕 이화작용과 관련된 많은 범주는 3가지 종 모두에서 수명이 긴 돌연변이체에서 상향 조절되어 인슐린 신호 감소와 일치합니다. 이것은 여기에 사용된 방법이 알려진 인슐린 조절 유전자 범주를 식별하기에 충분히 민감하다는 것을 보여줍니다.

분명히, 표 5에 있는 유전자 범주 중 어느 것이든 존재한다는 것은 노화 또는 노화와 관련이 없는 과정에서의 역할을 반영할 수 있습니다. 그러나 존재하는 많은 유전자 범주는 최근 노화 조절과 관련된 두 가지 생물학적 과정 중 하나 또는 다른 하나와 연결되어 있습니다. 이들은 단백질 생합성(예: GO:0006412 단백질 생합성, GO:0043037 번역 및 GO:0045182 번역 조절자 활성) 및 GST 활성(IPR004045 글루타티온-S-트랜스퍼라제 N-말단 및 IPR004046 글루타티온-S-트랜스퍼라제 C)입니다. ). 표 5의 데이터는 수명이 긴 돌연변이 벌레, 파리 및 마우스에서 단백질 생합성 및 GST 활성이 각각 하향 조절 및 상향 조절됨을 의미합니다. 잠재적으로 이는 수명 연장에 기여합니다(그림 2).

단백질 생합성 감소: 여러 동물 종에서 후보 장수 보장 프로세스

최근 여러 연구에 따르면 단백질 생합성이 증가하면 노화가 가속화됩니다. mRNA 번역, 리보솜 단백질, 번역 개시 인자 및 리보솜 단백질 S6 키나제에 관여하는 여러 유전자의 발현 감소는 단백질 생합성 속도 감소 및 수명 연장을 초래합니다. C. 엘레간스 [20–22]. 유사하게, 리보솜 단백질 유전자의 결실은 신진 효모의 복제 수명을 증가시킬 수 있습니다 S. 세레비지애 [19]. 장수명에서 하향조절되는 유전자 중 단백질 생합성과 관련된 유전자의 과잉 표현 C. 엘레간스, 초파리 그리고 생쥐는 이 과정을 노화를 제어하는 ​​IIS가 규제하는 공개 메커니즘으로 내포하고 있습니다. 그러나 발현이 영향을 미치는 것으로 나타난 단백질 생합성에 관여하는 개별 유전자에 유의해야 합니다. C. 엘레간스 노화 자체는 IIS에서 규제되지 않았습니다[21]. 감소된 단백질 합성이 어떻게 수명을 증가시킬 수 있는지는 알려져 있지 않지만, C. 엘레간스 이러한 섭동은 열 스트레스 저항을 증가시키며, 이는 단백질 합성 감소가 체세포 유지 기능의 유도로 이어진다는 것을 시사합니다[21].

GST 활동: 여러 동물 종의 후보 장수 보증 프로세스

GST는 글루타티온(GSH)과 결합하여 광범위한 친전자성(즉, 산화) 및 종종 독성 화합물을 해독합니다. 그러한 친전자체는 그렇지 않으면 예를 들어 단백질에서 친핵성 중심과 반응하여 분자 손상을 일으킬 수 있습니다. 생체노인학 내에서 생물학적 노화의 주요 원인은 분자 수준에서 손상이 축적된다는 데 점점 더 많은 합의가 이루어지고 있습니다. 현재까지의 연구는 장수 보장 과정이 신체 유지 과정을 촉진하여 손상 축적을 방지한다는 견해를 광범위하게 지지합니다[40-42]. 관련된 메커니즘에는 분자 손상 원인의 감소 또는 제거, 손상된 분자의 복구 또는 전환이 포함됩니다. 따라서 노화 방지에서 GST의 역할은 합리화하기 쉽습니다.

더 중요한 것은 장수 보증에서 GST의 역할에 대한 직접적인 실험적 증거가 있다는 것입니다. NS C. 엘레간스 유전자 GST-5 그리고 GST-10 막 지질의 과산화의 주요 산물이자 산화 스트레스의 병태생리학적 효과의 매개체인 4-하이드록시-2-노네날(HNE)을 해독하는 GST를 암호화합니다[43]. 이들 유전자 중 하나의 RNAi 녹다운은 HNE-접합 활성과 수명을 모두 감소시킵니다[23, 44]. GST-10 또는 쥐의 mGSTA4-4(HNE에 대해서도 활성)의 과발현은 HNE-접합 활성을 증가시키고 수명을 상당히 증가시킵니다[23]. 장수 돌연변이체에서 상향조절된 유전자 중 GST 유전자의 과잉 표현 C. 엘레간스, 초파리 IIS가 감소한 쥐는 GST 활동이 IIS가 규제하는 공개 메커니즘의 수명 보장을 나타낼 수 있음을 시사합니다.

GST 유전자 발현과 연장된 수명 사이의 관찰된 연관성의 가능한 더 넓은 의미(표 5)는 세 가지 중첩되는 생화학적 맥락에서 고려될 수 있습니다: 반응성 산소종(ROS)에 대한 방어, GSH의 생물학 및 광범위한 해독(즉, 약물 대사). GST는 산화 스트레스 기간 동안 형성되는 거대 분자의 광범위한 산화 분해 생성물을 해독하는 데 중요한 역할을 합니다[39]. 이러한 산화촉진제 제품에는 HNE, 하이드로퍼옥사이드 및 에폭사이드와 같은 α,β-불포화 카보닐이 포함됩니다. 슈퍼옥사이드 및 과산화수소와 같은 ROS는 노화의 기초가 되는 분자 손상의 잠재적인 주요 원인으로 오랫동안 여겨져 왔습니다[45]. 따라서 상승된 GST 수준은 이 세 가지 장기 모델에서 항산화 방어의 광범위한 상향 조절을 반영할 수 있습니다. 그러나 슈퍼옥사이드를 제거하는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)를 인코딩하는 유전자의 전사 수준을 살펴보면 여러 잔디 유전자가 상향 조절된다. C. 엘레간스, 이것은 그렇지 않다. 초파리 또는 마우스(표 6). 이에 따라 SOD의 증가가 관찰되었습니다. daf-2 씨. 엘레간스 [46] 하지만 그렇지 않다. 치코 1 /+ 초파리 [8]. 과산화수소 스캐빈저의 관점에서, 장수명에서 카탈라아제 mRNA 수준이 증가했다는 증거가 있습니다. C. 엘레간스 그리고 초파리, 하지만 마우스에는 없습니다. 에 C. 엘레간스, 카탈라아제를 인코딩하는 세 개의 매우 유사한 유전자의 직렬 배열이 있습니다. ctl-1, ctl-2 그리고 ctl-3 [47]. 우리의 마이크로어레이 분석은 ctl-3 ~에 다프-2 동물(NS < 0.003) 그러나 이 연구의 분석 목적을 위해, ctl-3 데이터는 프로브 결합의 예측된 난잡함으로 인해 제외되었습니다. clt-3 그리고 ctl-1. 에 초파리 카탈라아제 mRNA 수준의 가능한 증가가 있습니다(log2 배수 변화 0.3, NS = 0.045). Prop-1 df/df 마우스 간에서 카탈라제 및 Mn SOD 유전자의 전사체 수준 증가가 없는 것은 예상치 못한 일이었습니다. 이는 카탈라제 수준 증가가 이 조직에서 보고되었기 때문입니다[48].전반적으로, 우리의 성적표 프로필 비교는 슈퍼옥사이드와 과산화수소에 대한 직접적인 방어가 수명 보장의 규제된 공개 메커니즘이라는 견해를 거의 뒷받침하지 않습니다.

노화에서 가능한 GST 기능에 대한 두 번째 관점은 보다 광범위한 GSH 관련 생화학의 맥락에 있습니다. GST에 의한 해독에서의 역할 외에도 GSH 자체는 항산화제 역할을 하며[39], 환원된 GSH와 산화된 GSH의 비율은 세포 산화환원 상태를 결정하는 요소입니다. GSH 매개 과정은 분명히 노화에 영향을 줄 수 있습니다. 예를 들어, 초파리 GSH 생합성의 주요 속도 제한 효소인 glutamate cysteine ​​ligase(γ-glutamylcysteine ​​synthetase)의 과발현은 수명을 연장합니다[49]. 또한, GSH를 이용하여 메티오닌 설폭사이드를 환원시켜 단백질 내의 산화된 메티오닌을 회복시키는 효소인 메티오닌 설폭사이드 환원효소의 과발현도 증가합니다. 초파리 수명 [50].

Prop-1 df/df(Ames dwarf) 생쥐의 간 대사는 증가된 GSH 생산 및 사용을 위해 준비된 것으로 보입니다[51-55]. GSH 수준과 GSH/GSSG 비율이 모두 증가하고[53], 황화 전이 경로의 활성이 증가하여 메티오닌에서 시스테인 및 GSH로의 티올 흐름이 증가함을 의미합니다[51, 55]. 아마도 증가된 GSH 생산은 독성 친전자체 수준의 연령 관련 증가로부터 보호하는 다양한 메커니즘을 지원함으로써 노화를 지연시킵니다.

GSH의 생물학 외에도 GST는 1단계(기능화 반응) 및 2단계(접합 반응)의 두 단계를 포함하는 광범위한 세포 해독 시스템의 일부로 볼 수 있습니다[31](그림 3). CYP 및 단쇄 탈수소효소 환원효소(SDR)는 산화(CYP) 또는 환원(SDR) 화학을 통해 독성 분자를 생물활성화할 수 있는 1단계 대사의 주요 효과기입니다. 1상에서 활성화된 대사산물은 GST, UDP-글루쿠로노실/UDP-글루코실트랜스퍼라제(UGT) 및 설포트랜스퍼라제와 같은 2상 대사의 이펙터에 대한 기질입니다. 2단계 반응은 독성 부분을 해독하고 용해도를 증가시켜 배설을 돕습니다. 포유류에서 이 시스템은 독소, 약물, 발암 물질 및 손상된 세포 구성 요소를 포함하여 매우 광범위한 생체 이물 및 엔도바이오틱 화합물을 처리하기 위해 조정 방식으로 작용합니다[31].

흥미롭게도 CYP와 SDR은 수명이 긴 유전자에서 상향 조절되는 유전자 중에서 과도하게 나타납니다. C. 엘레간스, 초파리 및 마우스(표 5)(UGT 및 설포트랜스퍼라제는 그렇지 않음). 이것은 세포 해독이 더 광범위하게 장수 보장에 역할을 할 수 있음을 시사합니다. CYP, SDR 및 UGT를 인코딩하는 유전자는 또한 장기간에 걸쳐 발현이 증가된 유전자 중에서 과도하게 나타납니다. C. 엘레간스 dauer 단계를 종료한 유충에 상대적인 dauer 유충 [24, 56]. 생쥐에서 칼로리 제한과 Prop1 df/df는 수명에 부가적인 영향을 미칩니다. 1상 및 2상 해독 유전자는 두 가지 상황에서 모두 상향 조절되며, 어떤 경우에는 칼로리 제한을 받은 Prop1 df/df 마우스에서 추가적인 발현 증가를 보입니다[57]. 요약하면, 점점 더 많은 연구에서 세포(1단계, 2단계) 해독과 수명 사이의 상관관계를 보여줍니다.

연구 C. 엘레간스 IIS가 성인기의 첫 며칠 동안 생식 기간 동안 가장 강력하게 영향을 미친다는 것을 암시합니다[58]. 이것은 단백질 합성의 손상 측면과 약물 대사 효소(DME)가 보호하는 독소 생성이 이 기간 동안 증가한다는 것을 의미할 수 있습니다.

노화를 제어하는 ​​생물학적 메커니즘의 진화적 보존 개요

우리의 결과는 단백질 번역, GST 활성 및 아마도 더 광범위한 세포 해독 시스템이 장수 결정의 '반 공개' 메커니즘을 나타낼 수 있음을 시사합니다. 프로세스는 개별 유전자가 아닌 진화적 보존을 보여줍니다. GST의 경우 이것은 서로 다른 독소가 서로 다른 진화 혈통에서 제거되고 있음을 의미할 수 있습니다. 즉, 노화의 원인, 이 시스템이 목표로 하는 다양한 유해 분자종이 종마다 다를 수 있습니다. 따라서 손상을 유발하는 독소가 세 종 모두에서 노화 관련 손상의 원인으로 연루된 것처럼 보이지만 관련된 특정 독소에는 진화적으로 보존된 일부와 계통 특이적인 것이 포함될 수 있습니다.

DME 사이에 유전자 정위가 없다는 것은 손상을 유발하는 독소가 사적임을 시사하는 것처럼 보일 수 있습니다. 그러나 적어도 한 가지 경우에는 그렇지 않습니다. HNE를 해독하는 GST의 상향 조절은 다음 두 가지 모두에서 발생합니다. C. 엘레간스 daf-2 돌연변이(GST-10 [17]) Prop1 df/df 및 Ghrhr lit/lit 마우스의 간(GSTA4 두 경우 모두 [26]), 비록 이들 유전자가 상동성이 아니지만(추가 데이터 파일 2의 그림 1b). 또한, 쥐의 발현 GSTA4 ~에 C. 엘레간스 HNE 수치를 낮추고 수명을 늘립니다[23]. 이것은 수렴 진화가 non-orthologous DME에서 유사한 기질 특이성을 유발할 수 있음을 보여줍니다. 중요하게도, HNE의 주요 원인은 지질에 대한 산화적 손상이며, 이는 노화의 공개 메커니즘으로 작용하는 반응성 산소 종과 일치합니다[6].

원칙적으로, 혈통 특이적 노화에 기여하는 독소는 노화 관련 병리의 혈통 특이성에 기여할 수 있습니다. 이 견해에 따르면, 노화는 부분적으로는 공개적이고 부분적으로는 비공개인 확률적 메커니즘을 포함합니다. 이 해석에 대한 요약 개요는 그림 5에 나와 있습니다. 여기에서 수명에 대한 공공 규제 기관(예: IIS)은 개인 및 공공 유형의 손상 모두에 작용하는 수명 보장의 반 공개 메커니즘(예: 세포 해독)을 규제합니다. 생성(예: 독소). 위에서 논의한 특정 예에서 IIS는 공개적인 노화 메커니즘(HNE 독성)에 대항하여 작용하는 수명 보장의 반 공개 메커니즘(HNE 결합 활성이 있는 GST)을 규제합니다.

장수를 결정하는 요인은 공개, 반 공개 또는 비공개일 수 있습니다. 우리의 결과는 수명에 대한 공공 규제 기관이 수명 보장의 반공공적 메커니즘을 규제하고, 이는 차례로 개인 및 공공 노화 메커니즘의 조합에 작용할 수 있음을 시사합니다. 수명 보장 프로세스의 반 공개적 특성은 IIS에서 규제하는 유전자 클래스에 반영됩니다. 몇몇은 해독(예: GST)과 관련이 있으며, 이는 혈통별 확장의 결과입니다.


소개

동물의 삶에 대한 에너지 대사의 중대한 중요성에 대한 인식은 이 주제에 대한 수십 년의 연구로 이어졌습니다. 한때 생화학자의 영역으로 여겨졌던 그 연구는 광범위하고 통합적이며 비교적이고 에큐메니칼하게 발전했습니다(Suarez, 2011). 비교, 생태 및 진화 생리학(이하 '비교 생리학'으로 통칭)에 대한 많은 연구 노력은 에너지 대사율을 추정하는 데 집중되어 있습니다(Hochachka 및 Somero, 2002 Suarez, 2011). 대사율은 휴식과 운동, 정상산소와 무산소, 단식과 소화, 동면과 각성 사이의 전환 동안 변화합니다. 기후 변화에 대한 우려로 인해 온도가 대사율에 미치는 영향에 대한 연구가 다시 부활했습니다(Portner and Farrell, 2008). 대사율은 몇 초에서 며칠, 몇 주 또는 그 이상에 이르는 시간 규모로 변할 수 있습니다. 기본, 표준, 최대 및 현장 대사율은 수백만 년에 걸쳐 진화한 특성으로 종에 따라 다릅니다(Hoppeler and Weibel, 2005). 비교 생리학자들은 종종 개인의 삶 동안 발생하는 에너지 대사율의 변화(또는 환경적 교란에도 불구하고 변화에 대한 저항)가 생리적 적응을 구성하는지 여부를 묻습니다. 종에 따른 대사율의 변화가 진화적 적응을 나타낼 수 있는지 여부에 대한 질문을 해결하기 위해 다양한 접근법이 사용되었습니다. 이러한 문제가 수십 년 동안 연구되었지만 '옴'의 시대는 대사 플럭스와 대사 산물(대사체), 단백질(프로테옴), mRNA(전사체) 및 유전자(게놈 ). 그러나 '큰 힘에는 큰 책임도 따른다'(Lee and Ditko, 1962).

비교 생리학은 '올바른' 동물을 선택하고(Krogh, 1929) 질문에 답하기 위해 적절한 연구 도구를 선택하는 오랜 전통을 가지고 있습니다. 우리의 것은 분자 유전적 접근의 적용으로부터 큰 이익을 얻는 많은 생물학적 분야 중 하나입니다(Cossins and Somero, 2007). 이러한 접근 방식은 하나 또는 소수의 선별된 효소 또는 막 수송체를 코딩하는 mRNA의 정량화에서 수천 개의 mRNA 또는 단백질 수준의 변화를 스크리닝하기 위한 DNA 마이크로어레이 또는 프로테옴 기술에 이르기까지 다양합니다. 이 논평에서 우리는 mRNA 또는 단백질의 관찰된 변화가 대사 플럭스의 변화와 연결되는 방식의 문제를 식별합니다. 또한 비교 생리학자가 플럭스의 변화를 달성하기 위해 대사 경로를 조절하는 방법을 결정하는 데 사용할 수 있는 정량적 접근 방식을 제공하는 최근 연구에 대해 논의합니다.

계층적 통제의 문제

ter Kuile and Westerhoff(ter Kuile and Westerhoff, 2001)는 세포에서 플럭스의 '계층적 제어' 분석을 위한 패러다임을 제안합니다. 계층 구조의 맨 위에는 게놈이 있고 계층 구조 아래로 내려가면 mRNA와 mRNA가 인코딩하는 단백질을 나타내는 전사체와 프로테옴이 뒤따릅니다. 계속해서 'omic' 용어(더 좋든 나쁘든)를 사용하면 계층 구조의 맨 아래에 대사체가 있습니다['플럭솜'을 언급하는 사람들도 있습니다(예: Wittman, 2007)]. 문제는 다양한 'omics' 방법으로 정량화된 매개변수의 변화가 대사 플럭스의 변화를 초래하는지 여부입니다. 계층 구조의 한 수준(예: mRNA 수준)의 출력은 종종 신진대사에 대한 명시적인 주장을 하는 데 사용되므로 먼저 다루어야 할 질문은 mRNA 수준이 단백질 수준을 예측할 수 있는지 여부입니다. 세포 스트레스 반응에 관한 21개의 출판물에 대한 조사에서 Feder와 Walser(Feder and Walser, 2005)는 mRNA와 단백질 수준이 화학량론적으로 절반 미만으로 변한다는 것을 발견했습니다. 다른 연구자들은 그렇게 비관적이지 않습니다. 예를 들어, 대사 효소를 코딩하는 mRNA의 변이는 대사율의 변이의 >80%를 설명합니다. 안저 심실 시험관 내, 개인에 걸쳐 mRNA 수준과 심실 대사율 모두에서 많은 양의 변화에도 불구하고(Crawford and Oleksiak, 2007). 그러나 다양한 세포 유형에 적용되는 높은 처리량 스크리닝 접근법은 mRNA와 단백질 수준 사이의 긍정적인 상관 관계가 최저 9%에서 최고 87%까지 다양할 수 있음을 보여줍니다(Gracey, 2007 de Sousa Abreu et al., 2009). . 가장 최근에 Schwanhausser et al. (Schwanhausser et al., 2011)는 마우스 섬유아세포에서 gt5000 이상의 유전자에 의해 암호화된 mRNA와 단백질 수준 간의 관계를 조사했으며 mRNA 수준이 단백질 수준 변화의 40%만 설명한다는 것을 발견했습니다. 이러한 연구 결과는 여러 가지 문제를 제기합니다. 첫째, 그러한 글로벌 관계의 성격은 어떤 유전자를 샘플링하느냐에 따라 영향을 받습니다. Schwanhausser et al. (Schwanhausser et al., 2011), 세포 신호 전달 및 RNA 처리에 관여하는 유전자는 안정한 단백질을 암호화하는 불안정한 mRNA 또는 불안정한 단백질을 암호화하는 안정한 mRNA를 자주 보여주었습니다. 대조적으로, 대사 유전자는 일반적으로 mRNA와 단백질 안정성 사이에 높은 상관관계를 나타냈다. 따라서 대사 효소를 코딩하는 유전자의 발현에 국한된 높은 처리량 연구는 mRNA와 단백질 수준 사이의 더 나은 상관 관계를 보여줄 것으로 예상됩니다. 둘째, 이러한 연구는 일반적으로 정상 상태 조건에서 mRNA와 단백질 사이의 관계에 초점을 맞추고 있습니다. 스트레스 요인이나 조절자가 새로운 정상 상태(예: 순응)로의 변화를 유도할 때 상황은 다릅니다. 비교 생리학의 예는 Buckley 등의 연구입니다. (Buckley et al., 2006), 고비에서 >200개 이상의 유전자 발현의 조직 특이적 변화를 밝혔습니다(길리히티스 미랄비스) 고온에 노출됩니다. 추가 조사는 비록 많은 mRNA와 그들의 암호화된 단백질이 같은 방향으로 변했지만, 변화의 시간 경과는 mRNA와 단백질 사이에서 다르다는 것을 보여주었다. 셋째, 기술적인 문제는 동물 세포에 대한 대부분의 연구가 불멸화 세포 배양물을 사용했다는 점입니다. 생리학적 반응의 분자 기반을 탐색하기 위해 높은 처리량 접근법을 사용하는 비교 생리학자는 mRNA와 단백질 사이의 관계에 대한 많은 불확실성에 직면해 있습니다. 이들 사이의 관계를 혼란스럽게 할 수 있는 다양한 기계적 요인을 고려하는 것이 유용합니다.

MRNA 및 단백질 수준의 화학량론 부족

가장 단순한 상황에서 전사 조절은 mRNA 합성(유전자 발현)의 변화가 mRNA 수준의 변화를 유발하도록 단백질 수준을 결정합니다(Rabani et al., 2011). mRNA 수준의 증가는 합성 속도와 단백질 수준의 상응하는 변화로 이어집니다. 따라서 가장 간단한 경우 단백질 수준의 변화는 전사율의 변화에 ​​의해 발생합니다. 비화학량론적 변화가 보일 때, 단백질의 변화는 전사 수준에서 조절되지 않는다는 가정입니다. 이러한 프레임워크에는 위음성에 대한 여러 가지 가능한 이유가 있습니다. 첫 번째 문제는 RNA와 단백질의 분모가 다르다는 것입니다. 특정 mRNA의 수준은 일반적으로 총 RNA에 대해 측정되는 반면 특정 단백질의 수준은 총 단백질에 대해 측정됩니다. 그램당 총 RNA와 그램당 총 단백질은 독립적이기 때문에 mRNA(총 RNA 기준) 및 단백질(총 단백질 기준)의 명백한 화학량론에 영향을 미치는 방식으로 변경될 수 있습니다. 고려해야 할 또 다른 요소는 mRNA와 단백질에 대한 다양한 반감기의 영향입니다. 단백질의 반감기는 일반적으로 mRNA의 반감기보다 훨씬 길기 때문에 mRNA와 단백질 사이의 기계적 관계를 평가하기 위해 미세 시간 과정을 사용하는 모든 연구를 혼란스럽게 합니다(그림 1). 단백질보다 mRNA의 반감기가 짧음(4시간 ~ 대 이 시뮬레이션에서 4일), mRNA의 새로운 정상 상태 수준은 1일 이내에 도달할 수 있지만 단백질 수준의 상응하는 변화를 보려면 거의 3주가 필요합니다. 섬유아세포에 대한 연구에서 Schwanhausser et al. (Schwanhausser et al., 2011)은 mRNA와 단백질 반감기 사이에 상관관계가 없음을 발견하여 리모델링 중인 조직에서 이러한 매개변수 간의 관계를 포착하는 실험을 설계하기 어렵게 만듭니다.

mRNA 합성의 순간적인 배가에 대한 반응으로 RNA와 단백질 수준의 변화. RNA 수준의 변화율(dNS/NSNS)은 RNA 합성 속도(θ)에서 RNA 분해 속도를 뺀 값으로, 이는 RNA 수준(NS) 및 RNA 붕괴율(-미디엄NS). 4시간의 RNA 반감기는 RNA 붕괴율을 초래합니다(미디엄NS) 4.1일 –1 . 단백질 수준의 변화(dNS/NSNS)은 단백질 합성 속도(RNA 수준의 곱, NS, 상수를 반영하는 번역, ϵ)에서 단백질 분해 속도(단백질 수준의 곱, NS, 그리고 단백질 붕괴율, -미디엄NS). 4일의 단백질 반감기는 0.17일 -1의 붕괴율을 초래합니다. θ와 ϵ의 정확한 값은 RNA와 단백질 모두의 수준에 대해 초기 정상 상태 값 1과 관련된 값을 표현할 때 중요하지 않습니다. 시간 경과는 첫 2일 동안의 변화에 ​​초점을 맞춘 삽입과 함께 0일째에 RNA 합성이 순간적으로 두 배로 증가하기 위한 것입니다.

mRNA 합성의 순간적인 배가에 대한 반응으로 RNA와 단백질 수준의 변화. RNA 수준의 변화율(dNS/NSNS)은 RNA 합성 속도(θ)에서 RNA 분해 속도를 뺀 값으로, 이는 RNA 수준(NS) 및 RNA 붕괴율(-미디엄NS). 4시간의 RNA 반감기는 RNA 붕괴율을 초래합니다(미디엄NS)의 4.1일 –1 . 단백질 수준의 변화(dNS/NSNS)은 단백질 합성 속도(RNA 수준의 곱, NS, 상수를 반영하는 번역, ϵ)에서 단백질 분해 속도(단백질 수준의 곱, NS, 그리고 단백질 붕괴율, -미디엄NS). 4일의 단백질 반감기는 0.17일 -1의 붕괴율을 초래합니다. θ와 ϵ의 정확한 값은 RNA와 단백질 모두의 수준에 대해 초기 정상 상태 값 1과 관련된 값을 표현할 때 중요하지 않습니다. 시간 경과는 첫 2일 동안의 변화에 ​​초점을 맞춘 삽입과 함께 0일째에 RNA 합성이 순간적으로 두 배로 증가하기 위한 것입니다.

소단위 및 파라로그

mRNA에서 효소 활성으로 외삽하는 능력은 효소의 구조적 복잡성에 의해 영향을 받습니다. 단일 mRNA 변화의 영향은 효소가 단일 유전자(예: 시트레이트 합성효소), 파라로그(예: 젖산 탈수소효소) 또는 다중 소단위에 의해 인코딩되는지 여부에 따라 달라지며, 각각은 파라로그를 가질 수 있습니다[예: 시토크롬 산화효소(COX)]. 온도에 의한 시토크롬 산화효소 활성의 변화에 ​​대한 최근 연구에서 매우 적은 수의 소단위에 대한 mRNA가 COX 활성의 관찰된 변화와 함께 변했습니다. 또한 COX 활성이 변하지 않는 조건에서 일부 COX mRNA의 변화가 관찰되었습니다(Duggan et al., 2011). 따라서 복잡한 효소에 대한 서브유닛의 하위 집합에 대한 mRNA 수준 측정은 효소 수준 제어에 적용할 때 정보가 없거나 오해의 소지가 있을 수 있습니다.

단백질 합성의 전사 후 조절

새로운 mRNA의 합성은 단백질을 생성하기 위해 리보솜에 의해 샘플링되는 mRNA 풀에 기여합니다. 많은 전사 후 조절은 일반적인 번역 기계에 영향을 주어 단백질 합성의 전체 속도를 변경합니다. 특정 mRNA의 번역 효율은 mRNA가 번역되거나 분해되는 것을 방지할 수 있는 microRNA 또는 RNA 결합 단백질과 같은 유전자 특이적 인자에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 따라서 단백질 합성의 변화는 mRNA 수준과 무관하게 발생할 수 있으며, 그 반대도 마찬가지. 마우스 섬유아세포에서 유전자 발현과 단백질 수준 간의 관계에 대한 글로벌 분석에서 Schwanhausser et al. (Schwanhausser et al., 2011)은 번역 조절이 단백질 수준의 가장 중요한 단일 결정 요인임을 발견했습니다.

단백질 분해 조절

일단 단백질이 만들어지면 그 수준은 많은 메커니즘을 통해 수정될 수 있습니다. 완전 기능 단백질은 프로테아좀에서 유비퀴틴화 및 분해를 시작하는 서열을 기반으로 분해 대상이 될 수 있습니다. 단백질은 개별 프로테아제에 의한 분해를 위해 선택적으로 표적화될 수 있습니다. 예를 들어, 미토콘드리아는 LON 프로테아제를 사용하여 COX를 리모델링하여 한 소단위를 분해하고 다른 소단위로 대체할 수 있습니다. 그러한 경우, 단백질 수준은 mRNA의 상응하는 변화 없이 변할 수 있습니다.

단백질의 번역 후 변형

많은 효소가 공유 변형에 의해 조절됩니다.단백질 인산화와 탈인산화는 대사 조절의 핵심 과정이지만, 효소 함량과 촉매 활성 사이의 관계에도 영향을 미치는 다른 많은 유형의 번역 후 변형이 있습니다.

이 섹션에서 논의된 과정은 mRNA의 변화가 효소 발현의 변화를 반영하지 않을 수 있는 가능한 메커니즘을 다룹니다. 다음 섹션에서는 효소 농도와 활성이 항상 대사율의 변화를 반영하지 않는 이유를 설명합니다.

'대사율'이란?

많은 omic 연구에서 '신진대사' 또는 '대사율'의 변화를 언급하기 때문에 이것이 의미하는 바를 고려하는 것이 좋습니다. 전체 동물 수준에서 에너지 대사율은 종종 O의 비율로 측정됩니다.2 소비 (V영형2) (Ferrannini, 1988 Lighton, 2008), '간접 열량 측정법' 또는 '호흡 측정법'이라고 하는 방법입니다. 전신 V영형2 다양한 조직과 기관의 미토콘드리아 호흡 수와 다른 O에 의한 작은 기여의 합계를 나타냅니다.2-소비 과정(Rolfe and Brown, 1997). 원칙적으로, V영형2 ATP 전환율을 추정하는 데 사용할 수 있으며 산화된 대사 기질의 특성이 알려진 경우 기질 산화 경로를 통한 플럭스 비율을 계산할 수 있습니다(Brand, 2005). 그러나 이 목적을 위한 호흡 측정법의 사용은 생리학적 정상 상태(Ferrannini, 1988)가 아니거나 혐기성 대사(Hochachka, 1980), 광합성(Rumpho et al., 2000) 또는 화학자가영양(Childress and 기르기스, 2011). 또한 조직과 기관은 전체 체질량의 다양한(종종 확인되지 않은) 부분을 구성하고 전신의 알려지지 않은 부분을 설명합니다. V영형2. 조직과 기관에서 미토콘드리아 호흡률의 가변적인 부분은 양성자 누출로 인한 것일 수 있습니다(Rolfe and Brown, 1997). 따라서 전신의 생화학적 의미를 해독 V영형2 세포 수준에서, 예를 들어 ATP 회전율 및 대사 플럭스를 추정하려면 종종 접근 방식의 정교한 조합이 필요합니다. 언급할 가치가 있는 예외는 동물이 최대 유산소 대사율(V영형2,최대). 이러한 조건에서 운동 근육은 전신의 90% 이상을 차지합니다. V영형2 그리고 VCO2 (이산화탄소 생성 속도)(Taylor, 1987) 및 미토콘드리아 양성자 누출 속도는 최소일 것으로 예상됩니다(Brand et al., 1993). 단일 섬유 유형의 운동 근육을 사용하는 동물에서 호흡 측정을 사용하여 세포 수준에서 ATP 회전율 및 대사 플럭스를 추정할 수 있습니다(Welch et al., 2007). 따라서 쉬고 있는 전체 동물은 조직과 기관의 '혼합 백'(Wang et al., 2001)이며, 여기서 막 수송 및 생합성과 같은 과정이 주요 에너지 소비 과정으로 지배적입니다(Darveau et al., 2002). 대조적으로, 같은 동물이 운동 중 또는 그 근처에서 V영형2,최대 근육 액토미오신-ATPase와 근형질 세망 Ca 2+ -ATPase가 전신 에너지 소비의 대부분을 차지하는 생리학적으로 매우 다릅니다(Szentesi et al., 2001)(그림 2). 비동기 비행 근육을 가진 곤충에서 Ca 2+ -ATPase 비율은 비행 중 actomyosin-ATPase 활동과 비교하여 중요하지 않은 것으로 간주되어(Josephson et al., 2000) 호흡 측정 데이터의 생화학적 해석을 더욱 단순화합니다.

공기 호흡 척추 동물의 에너지 대사와 관련된 플럭스의 다단계 조절. 기초 대사율(BMR)에서 생합성 및 수송은 다양한 기관에서 주요 에너지 소비 과정으로 우세합니다. 이러한 조건에서 O2 및 CO2 플럭스와 연료 산화율이 ​​낮습니다. 고강도 운동을 하는 동안 운동성 근육은 전신 O의 비율을 증가시킵니다.2 소비와 CO2 생산 속도. 최대 대사율(MMR 또는 V영형2,최대), actomyosin-ATPase는 주요 ATP 활용 과정이며 연료 산화 경로를 통한 플럭스는 최대로 증가합니다. 저자와 출판사의 허락을 받아 Weibel(Weibel, 2002)에서 가져왔습니다.

공기 호흡 척추 동물의 에너지 대사와 관련된 플럭스의 다단계 조절. 기초 대사율(BMR)에서 생합성과 수송은 다양한 기관에서 주요 에너지 소비 과정으로 우세합니다. 이러한 조건에서 O2 및 CO2 플럭스와 연료 산화율이 ​​낮습니다. 고강도 운동을 하는 동안 운동성 근육은 전신 O의 비율을 증가시킵니다.2 소비와 CO2 생산 속도. 최대 대사율(MMR 또는 V영형2,최대), actomyosin-ATPase는 주요 ATP 활용 과정이며 연료 산화 경로를 통한 플럭스는 최대로 증가합니다. 저자와 출판사의 허락을 받아 Weibel(Weibel, 2002)에서 가져왔습니다.

느슨하게 '신진대사'라고 하는 것의 복잡성을 추가로 설명하기 위해 섭식 상태에서 단식 상태로 전환하는 동안 발생하는 변화를 간략하게 고려할 가치가 있습니다(Rothman et al., 1991). 단식시간이 길어질수록 호흡지수, VCO2/V영형2, 감소, 전신 연료 사용이 섭식 상태의 탄수화물 산화 의존에서 공복 상태의 지방산 산화로 전환됨을 나타냅니다. 혈액 동위원소 회전율 추정치와 결합 생체 내 13 C 핵 자기 공명 분광법은 간 저장 글리코겐이 고갈됨에 따라 포도당 신생합성이 혈당의 주요 공급원임을 나타냅니다. 간은 섭식 상태에서 식이 포도당을 사용하여 지방산을 합성하지만 장기간의 단식 중에는 다양한 전구체로부터 포도당이 합성되면서 지방산이 분해됩니다. 여기에 설명된 요점은 방향과 플럭스 속도가 변화하는 생리적 상황에 따라 동적으로 변한다는 것입니다.

시스템 속성으로서의 플럭스

경로의 특정 단계가 작은 플럭스 제어 계수를 가지면 효소 활성(δ이자형NS/이자형NS) 플럭스(δ제이/제이) (펠, 1997). 제어 분석은 다양한 생물학적 시스템과 대사 조절 문제에 적용되었습니다. 예를 들어 상향식 제어 분석을 적용한 Kashiwaya et al. (Kashiwaya et al., 1994) 경로 플럭스, 최대 효소 활성(V최대) 값, 마이클리스 상수(케이미디엄) 기판 및 생체 내 추정할 대사 산물 농도 NS 심장 에너지 대사의 많은 단계를 위해. 이 연구는 다른 많은 연구와 마찬가지로 플럭스 제어가 여러 단계에서 공유된다는 사실을 보여주었습니다. 또한 생리적 상태에 따라 통제의 정도가 자주 변한다. 심장의 경우 인슐린 및/또는 케톤을 제공하면 NS 해당과정의 반응 중 (Kashiwaya et al., 1994). 하향식 MCA(Brown et al., 1990)는 ATP 가수분해 반응, 기질 산화 및 미토콘드리아 호흡에 대한 양성자 누출을 포함한 다양한 과정에 의해 가해지는 조절 정도를 추정하기 위해 적용되었습니다(Brand et al., 1993 Buttgereit and Brand, 1995). 반대로, 다양한 ATP 활용 과정에서 미토콘드리아 호흡에 의해 가해지는 조절 정도에 대한 조사는 ATP 공급에 의한 조절에 대한 다양한 민감도를 보여주었습니다(Buttgereit and Brand, 1995). 주된 결과는 아마도 '수레와 말'이 서로를 통제한다는 점에서 잘 드러날 것입니다. MCA는 전체 동물의 수준에서 적용하기가 더 어려웠지만(Brown, 1994), 심폐 생리학자는 MCA와 유사한 접근 방식을 고안하여 다양한 단계의 제어에 대한 기여도를 정량화했습니다. V영형2,최대 (예: Jones, 1998). 대사 경로와 마찬가지로 O의 흐름2 외부 환경에서 근육 미토콘드리아에 이르기까지 시스템 속성이며 제어는 'O'의 다양한 요소에 분산되어 있습니다.2 전송 캐스케이드'(그림 2).

계층적 규제 분석

우리는 mRNA 수준의 변화가 반드시 효소 함량의 변화로 이어지지 않는 몇 가지 이유를 지적했습니다. 또한, 효소 함량의 변화가 반드시 대사 또는 대사 흐름의 변화로 이어지는 것은 아닙니다. MCA의 목표는 플럭스를 조절하는 경로의 단계를 확인하는 것이지만, 추가적인 과제는 효소 수준의 변화(유전자 발현의 변화를 통해 달성할 수 있음)의 상대적 중요성을 확인하는 것입니다. ~ 대 대사 조절(효소 활성 조절을 통해 달성)(Bevilacqua et al., 2008).

Hans Westerhoff와 동료들(ter Kuile and Westerhoff, 2001)은 효소 농도의 변화를 포함하는 '계층적 조절'의 상대적 중요성을 분석하기 위한 정량적 접근으로 '계층적 조절 분석'(HRA)을 개척했습니다.이자형], 그리고 '대사 조절'은 [이자형]. [이자형]는 전사, 전사 후 및 번역 제어를 구별하지 않습니다. 방정식의 기원과 파생에 대한 개요는 Bevilacqua et al. (Bevilacqua et al., 2008).


고품질 메이트 선택 대 저품질 메이트 회피

성 선택에 대한 연구는 개인이 고품질의 짝을 선택하려고 시도하고 성적 신호가 고품질을 나타내도록 진화한다고 가정합니다. 그러나 대신 품질이 낮은 짝을 구별하고 피하는 것이 종종 더 중요할 수 있습니다. 우리는 시뮬레이션을 사용하여 낮은 품질의 배우자를 피하는 것(즉, 낮은 품질을 거부하고 높은 품질 또는 중간 품질의 배우자를 수락하는 것)이 선택의 기회가 중간 정도인 일부일처제, 비용이 많이 드는 선택, 또는 풍부한 저질 동료. 우리는 또한 이 전략이 고품질 짝을 선택하는 것과 질적으로 다르다는 것을 보여줍니다(즉, 중간 및 저품질 짝보다 고품질을 선호함). 저품질 메이트와 저품질 메이트 및 중간 품질 메이트를 구별하는 신호를 선택하는 대신 저품질 메이트를 피하는 것이 나머지와 저품질 메이트를 구별하는 신호 또는 단서(예: 저가 신호, 신호 오류 없음)를 선택합니다. . 이것은 자연에서 성적 신호의 높은 다양성과 진화 시간에 걸쳐 빈번한 손실 및 교체(동일한 신호의 감소/증가보다는)로 인한 높은 진화적 회전율을 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

그림 S1. 일부다처제 또는 일부일처제에서 최적의 여성 선호도 곡선, 남성 품질의 비용이 많이 드는 선택 또는 비대칭 분포.

그림 S2. 일부다처제 또는 일부일처제에서 최적의 초기 여성 선호도 곡선, 짝 선택의 기회가 적거나 많은 모델에서 시간이 지남에 따라 여성 선호도의 가소성을 허용합니다.

그림 S3. T의 초기 값이 다른 진화 시뮬레이션에서 최적의 체중 여성 선호도는 다양한 성적 신호에 제공됩니다.NS 그리고 티NS.

표 S1. 평균값 NSNS 및/또는 NSNS 그림 3의 진화 모델과 남성의 품질에 해당하는 값(NS).

암호. 시뮬레이션용 스크립트.

참고: 게시자는 저자가 제공한 지원 정보의 내용이나 기능에 대해 책임을 지지 않습니다. 모든 문의(누락된 콘텐츠 제외)는 해당 기사의 교신 작성자에게 문의해야 합니다.


갈조류의 수명주기 관련 유전자의 빠른 전환

배경: 진핵생물의 성생활 주기는 반수체와 이배체 단계 사이의 주기적인 교대를 포함합니다. 대부분의 동물이 2배체 수명 주기를 가지고 있지만 많은 식물과 조류는 다세포 반수체(배우체)와 2배체(포자체) 세대를 번갈아 가며 나타납니다. 많은 조류에서 배우자체와 포자체는 독립적이고 자유롭게 생활하며 극적인 표현형 차이를 나타낼 수 있습니다. 따라서 동일한 공유 게놈이 각 수명 주기 세대 동안 서로 다른, 심지어 상충되는 선택 압력을 받을 수 있습니다. 여기에서 우리는 수명 주기 세대 간의 이형성 수준이 대조되는 4종의 갈조류에서 게놈 전체의 세대 편향된 유전자 발현의 특성과 정도를 분석합니다.

결과: 우리는 세대별 전사체의 비율이 수명 주기 단계 사이의 표현형 이형성 수준과 광범위하게 연관되어 있음을 보여줍니다. 중요하게도, 우리의 데이터는 갈조류 전반에 걸쳐 수명 주기 관련 유전자 세트의 현저하게 높은 회전율을 보여주고 한 세대에서 다른 세대로 규제 프로그램을 함께 선택하는 것뿐만 아니라 새로 출현하는 역할의 중요성을 강조합니다. 이 주요 진핵생물 그룹에서 배우자체 및 sporophyte 발달 프로그램의 진화에서 계통 특이적 유전자 발현 패턴. 더욱이, 우리는 세대 편향된 유전자가 코딩 서열 수준에서 빠르게 진화하는 배우자편 편향된 유전자와 함께 뚜렷한 진화적 모드를 표시하는 반면, 포자체 편향된 유전자는 발현 패턴의 변화를 나타내는 경향이 있음을 보여줍니다.

결론: 우리의 분석은 세대 편향된 유전자의 특성, 발현 패턴 및 진화를 밝히고 이전에 과소 평가되었던 표현형 다양성의 원천을 형성하는 선택적인 힘을 강조합니다.


감사의 말

저자는 계통발생학적 방법에 대한 유익한 토론과 조언을 제공한 Nicolas Salemin(로잔 대학교), 엠. 피리페라 그리고 외카푸스 특. 추가 파일 2에 표시됨: 그림 S1. 논평을 통해 원고를 크게 개선하는 데 도움을 주신 익명의 두 심사자에게 감사드립니다.

자금 조달

이 작업은 CNRS, Sorbonne Université 및 ERC(보조금 계약 638240)의 지원을 받았습니다. 자금 제공자는 연구 설계, 데이터 수집 및 분석, 출판 결정 또는 원고 준비에 아무런 역할도 하지 않았습니다.

데이터 및 자료의 가용성

이 연구 동안 생성되거나 분석된 모든 데이터는 이 출판된 기사와 추가 정보 파일에 포함되어 있습니다. [이 문서에서 생성 및 분석된 데이터 세트는 SRA 저장소에서 액세스 번호 SRR6742570-71 SRR4446494-95, SRR5026349-55, S4RR16-16, SRR5026357, SRR5026360-63, SRR5026366, SRR502에서 사용할 수 있습니다. , SRR1166452, SRR1660829-30, SRR5026364-65, SRR5026634-35 [31] SRR5860560-68 [32] SRR3544557, SRR3615022 [33]. 시퀀스 데이터에 대한 SRA 참조에 대한 세부 정보는 추가 파일 1: 표 S3에도 포함되어 있습니다. 현재 연구 중에 사용 및 분석된 모든 데이터 세트는 합리적인 요청 시 교신저자에게도 제공됩니다.


강의 4: 효소와 대사

지난 강의를 간단히 요약한 후 Imperiali 교수는 겸상적혈구빈혈의 원인이 되는 단백질 변이체에 초점을 맞춰 아미노산, 펩티드 및 단백질에 대해 계속 설명합니다. 그런 다음 그녀는 남은 수업 시간에 효소를 소개합니다.

강사: 바바라 임페리얼리

강의 1: 소개를 환영합니다.

강의 2: 화학적 결합.

강의 3: Am의 구조.

강의 4: 효소와 메타.

강의 5: 탄수화물

강의 9: 염색질 개조.

강의 11: 세포, 단순.

강의 16: 재조합 DNA.

강의 17: 게놈과 DNA.

강의 18: SNP와 인간 .

강의 19: 세포 인신매매.

강의 20: 세포 신호 전달 .

강의 21: 세포 신호 전달 .

강의 22: 뉴런, 동작.

강의 23: 세포 주기 및 .

강의 24: 줄기 세포, Apo.

강의 27: 생명의 시각화.

강의 28: 생명의 시각화

강의 29: 세포 이미징 Te.

강의 32: 전염병.

강의 33: 박테리아와 An.

강의 34: 바이러스와 개미.

강의 35: 생식 Cl.

교수: 그래서 우리는 오늘 무엇을 할 것입니까? 그래서, 오늘 우리는 아미노산, 펩타이드 및 단백질에 대해 계속할 것입니다. 그리고 겸상적혈구빈혈의 원인이 되는 다른 단백질 변이체에 대해 말씀드리고자 합니다. 그리고 이것은 매우 흥미로운 구조적 문제입니다. 그러나 지난 시간에 우리가 한 일을 아주 간단하게 요약하고 변성(denaturation)으로 알려진 과정에 대해 조금 이야기하겠습니다.

그래서 지난 시간에 우리는 폴리펩타이드 사슬의 1차 서열이 어떻게 접힌 구조를 정의하는지 논의했습니다. 접힌 구조는 2차 및 3차 상호작용, 비공유 상호작용으로 제자리에 놓입니다. 백본과 백본 아미드를 포함하여 다른 모든 것 중 2차적이지만 물이나 측쇄 등을 포함합니다. 그리고 4차 구조로 분해되는 일부 단백질이 있습니다.

그래서 이 단위체 소단위체는, 그들이 부르는 것처럼, 그리고 저는 이것을 닫힌 원 또는 열린 원으로 묘사할 것입니다. – 어떤 종류의 이량체를 형성할 수 있습니다. 이량체는 이종이량체일 수 있다. 또는 동종이량체일 수 있습니다. 또는 삼량체, 사량체 등을 형성할 수 있습니다.

그리고 우리가 헤모글로빈에 대해 이야기할 때, 얻는 단백질은 문제가 있습니다. 이것이 겸상 적혈구 빈혈의 원인입니다. 이것이 이종사량체 단백질이라는 것을 알게 될 것입니다. 따라서 이런 종류의 변환에서는 4개의 하위 단위가 있는 곳에서 이와 같이 그릴 것입니다. 2개는 하나의 맛이고 2개는 다른 맛입니다. 이것이 헤모글로빈의 4차 구조입니다.

이제 단백질이 접힙니다. 그들을 하나로 묶는 약한 세력이 있습니다. 하지만 약한 세력이 많다. 그러나 이러한 약한 힘을 깨뜨릴 수 있는 다양한 처리를 단백질에 가하면 단백질이 변성되는 과정을 겪게 됩니다. 그렇다면 어떤 종류의 것들이 단백질 DNA 변성을 일으킬 것이라고 생각할 수 있습니까? 예.

교수: 더위는 나쁜 것이고 분명히 심각한 것입니다. 그리고 더위 - 예, 모두 적어 놓을 것입니다. 무엇 당신이야?

교수: pH. 그래서 pH. 신맛. 염기도. 그리고 그러한 것들이 변화를 일으키는 이유에 대해 이야기할 것입니다. 다른 생각이 있습니까? 예?

교수: 오. 응. 예를 들어, 소금. 유기 용제. 그리고 많은 사람들이 반드시 생각하지는 않지만 엔지니어로서 여러분 중 일부는 생각하는 프로세스가 전단력입니다. 따라서 매우 좁은 튜브를 통해 단백질을 쏘고 높은 전단력이 있는 경우 자연 단백질도 변성시킵니다.

따라서 열을 가하면 매우 명확합니다. 당신은 그 약한 유대를 깨뜨릴 것입니다. 그리고 나서 그들은 개혁할 수 있습니다. 또는 너무 높은 열을 가하면 펼쳐진 단백질이 응집체를 형성하기 시작합니다. 그리고 달걀을 스크램블한 사람은 그것이 돌이킬 수 없는 과정이라는 것을 알고 있습니다. 달걀을 껍질에 다시 밀어넣을 수는 없습니다. 더 이상 같지 않습니다.

계란을 스크램블할 때 하는 것은 열처리를 통해 단백질을 변성시키는 것이기 때문입니다. 그래서 열이 하는 것입니다. 그것은 힘을 부수는 것입니다. 단백질은 변성된 상태로 늘어납니다. 그리고 컴팩트한 구조로 다시 접는 대신 서로 모이기 시작합니다. 그리고 그것은 거의 돌이킬 수 없습니다.

pH는 흥미롭습니다. pH가 낮은 온도에서 분해되는 이유는 무엇입니까? pH가 변화를 일으키는 이유는 무엇입니까? 응.

청중: [청취 불가] 아미노산은 특정한 구조를 가지고 있습니다. 그래서 그들은 양성자화되거나 탈양성자화되어 pH가 변할 것입니다.

교수: 알겠습니다. 그래서 pH, 완벽합니다.따라서 pH는 많은 시력 사슬의 전하 상태를 변경합니다. 그리고 일단 그것을 바꾸면 멋진 정전기 상호 작용이 있었을 것입니다. 그러나 당신은 가서 카르복실산을 양성자화합니다. 그리고 그것은 형성될 수 없습니다. 사실, 그것은 형태를 원하고, 함께 모이는 것과는 반대로 분리되기를 원합니다. 그래서 그것은 변성을 일으키는 충전 상태를 변화시키는 것입니다.

소금과 유기농. 예를 들어, 그들은 단백질의 일부와 상호작용을 할 수 있습니다. 예를 들어, 유기물, 유기 분자는 소수성 코어로 미끄러져 들어가 분해될 수 있습니다. 그냥 그들을 밀어. 그들은 거기에 있기를 원합니다. 그리고 너무 많은 고농도의 유기용매는 물과 함께 비참합니다. 그리고 우리는 에탄올, 아세토니트릴, DMSO라고 말할 것입니다. 그러나 어떤 세부 사항에 대해 너무 많이 걱정할 필요가 없습니다.

사실, 일단 10% 정도 이상이 되면 우리는 단백질을 변성시키기 시작합니다. 때로는 가역적이지만 종종 비가역적입니다. 그래서 이것은 단백질이 안정적이라는 것을 아는 것이 매우 중요하지만 잘 다루어야 합니다. 잘못 접히거나 응집된 단백질의 결과로 발생하는 일부 인간 질병이 있습니다.

예를 들어, 모든 프리온 질병은 단백질이 나빠져서 더 이상 접힌 구조가 아니라 세포 과정과 독성에 문제를 일으키는 응집체입니다. 그래서 알츠하이머병. 광우병. 그 중 상당수는 예를 들어 제대로 접혀 있지 않거나 잘못 접힌 단백질로 인해 발생하는 신경 장애입니다.

이것이 우리가 지난 시간에 1차에서 2차로, 3차에서 4차로의 흐름과 관련하여 이야기한 것입니다. 그리고 오늘 이야기할 내용을 소개하기에 완벽한 시간입니다. 지난 시간에 우리는 구조 단백질에 대해 이야기했습니다. 그리고 저는 단순한 결함으로 콜라겐이 소단위 중 하나에서 글리신 알라닌을 바꾸는 방법을 보여 주었습니다. 이 단백질의 4차 구조가 더 이상 뼈의 강도를 지탱하지 못하는 매우 약한 콜라겐을 만들기 위해 실제로 어떻게 변화하는지 보여주었습니다.

하지만 오늘 제가 여러분에게 이야기할 것은 몸 전체에 산소를 운반하는 수송 단백질의 결함입니다. 그래서 우리는 헤모글로빈에 대해 이야기할 것입니다. 이러한 질병은 신진대사의 선천적 오류로 알려진 것입니다. 이것은 일종의 복잡한 용어입니다. 또는 유전적으로 연결된 질병, DNA 가닥에 단일 결함이 있기 때문에 RNA 가닥으로 전사됩니다.

따라서 하나의 염기 결함이 단백질 가닥의 아미노산 결함이 됩니다. 따라서 이것은 단백질의 구조와 기능에 극적인 변화를 일으키는 단백질의 작은 변화입니다. 그리고 헤모글로빈에서 볼 수 있는 것은 4차 구조에 실제 문제를 일으키고 단백질을 응집시킨다는 것입니다.

따라서 헤모글로빈은 적혈구에서 지배적인 단백질입니다. 또는 적혈구. 그리고 실제로 전구세포에서 유래한 적혈구의 분화는 적혈구가 핵을 버려서 더 이상 분열하지 못하게 하는 과정을 거칩니다. 그리고 기본적으로 세포의 함량은 헤모글로빈이 매우 높습니다. 당신은 핵을 잃는 대가로 헤모글로빈을 적혈구에 포장했습니다.

그래서 그것은 최종적으로 차별화됩니다. 적혈구가 될 수 없습니다. 더 이상 나눌 수 없습니다. 그리고 약 반감기가 있습니다. 약 100일의 반감기가 있습니다. 그래서 그들은 뒤집고 그게 다야. 그리고 적혈구가 뒤집어지면 헤모글로빈이 독성이 없도록 관리해야 합니다.

적혈구는 헴 분자라고 불리는 헤모글로빈에 있는 특정 분자 때문에 붉습니다. 헴 분자는 철과 결합하여 헤모글로빈에 폐에서 산소를 흡수하고 몸 전체를 여행한 다음 떠날 수 있는 능력을 제공합니다 필요한 곳입니다. 그런 다음 산소를 CO2로 교체하고 CO2를 폐로 되돌려 숨을 내쉴 수 ​​있도록 합니다. 좋아요?

따라서 헤모글로빈은 산소와 CO2를 폐에서 산소로 운반하고 CO2를 폐로 다시 운반합니다. 그리고 철분이 필요한 이유는 철분이 산소와 배위되기 때문입니다. 그래서 헴 분자는-- 나는 그것을 그리지 않을 것입니다. 보고 싶다면 크고 복잡한 유기적 구조입니다. 매우 흥미로운 구조입니다. 하지만 여기서 다른 날을 위한 것이 있습니다.

그러나 나는 철 헴 복합체가 빨간색이라는 점을 강조하고 싶습니다. 그래서 혈액 세포가 붉습니다. 혈액 세포에는 핵이 없으므로 헤모글로빈을 더 많이 넣을 수 있습니다. 그래서 흥미로운 상황입니다.

따라서 헤모글로빈은 동종사량체 단백질의 한 예입니다. 그리고 4개의 소단위가 있습니다. 한 가지 맛의 두 가지와 다른 맛의 두 가지. 그래서 우리는 이것을 알파 2 베타 2 단백질이라고 부르며, 알파 소단위와 베타 소단위를 구별합니다. 예.

청중: 동종사량체가 아닌 이유는 무엇입니까?

교수: 동종사량체가 아닌 이유는 무엇입니까?

교수: 왜 그런지 물어봐도 될까요? 모르겠어요. 내 말은, 특정 포장을 선호하는 하위 단위 사이에 상호 작용이 있을 것입니다. 서브 유닛은 모양이 비슷합니다. 그들은 글로빈 폴드라고 불리는 것을 가지고 있습니다. 알파 나선을 기억하십시오.

그것들은 모두 동일한 사량체를 형성할 수 있지만, 에너지적으로 선호되는 형태는 둘과 둘입니다. 헤모글로빈은 4량체 단백질입니다. 왜냐하면 이것은 매우 좁은 산소 범위에서 산소를 흡수하고 산소를 떨어뜨리는 데 정말 유리하기 때문입니다. 그래서 산소와 결합할 수 있는 단백질 중 하나인 글로빈이라는 단백질이 있습니다.

헤모글로빈은 협력 산소 결합을 가지고 있기 때문에 사량체입니다. 따라서 매우 좁은 범위의 산소에서 4량체 단백질의 4개 부위 모두를 산소 분자로 채웁니다. 따라서 매우 좁은 산소 변화에 반응한다는 것이 물리학적 관점에서 매우 유리합니다. 그게 모든 사람에게 의미가 있습니까? 응.

교수: 알겠습니다. 그것은 협력적이라는 것은 내가 헤모글로빈의 사량체를 가지고 있다는 것을 의미합니다. 하나의 산소가 그 중 하나에 결합합니다. 그래서 저는 여기에서 결합 산소입니다. 그런 다음 다음, 다음, 다음으로 바인딩하는 것이 점점 더 쉬워집니다.

그래서 그들은 일종의 팀으로 들어오고 싶어합니다. 그리고 그것은 우리가 대기 밖에 있는 것들만 다룰 수 있는 좁은 산소 범위 내에서 신체 주변의 산소 수송을 최대화하는 데 편리합니다. 그래서 우리는 이 일을 해야 합니다. 그것이 당신의 질문에 대답합니까? 좋아요. 괜찮아. 그래서 나는 어디에 있었습니까? 좋아요.

그래서 우리가 오늘 할 것입니다. 헤모글로빈에 대해 알아보겠습니다. 테트라머입니다. 그 원반형 구조는 내가 방금 언급한 헴입니다. 저는 단순함을 위해 여기 네잎 클로버처럼 그것들을 그렸습니다. 그리고 헤모글로빈의 단일 단량체 하위 단위의 순서에 단일 결함이 있습니다. 그래서 각각-- 여기로 가자.

그래서 4개의 단백질이 있습니다. 베타 글로빈, 베타 글로빈 2개, 알파 글로빈 2개입니다. 그들은 모두-- 내가 보자. 사이즈가 어떻게 되나요? 하다, 하다, 하다 [청취 불가] 알다시피, 나는 화면에 있을 때 사물을 볼 수 없습니다. 하지만 그들은 약 150. 156. 좋습니다. 따라서 각각의 아미노산 길이는 약 146개입니다.

그리고 베타 글로빈의 6번 잔기에서 6번 잔기의 발린으로의 변화가 있는 베타 글로빈의 단일 결함은 베타 글로빈의 한 번의 변화, 즉 두 개의 베타 글로빈이 있기 때문에 전체 구조의 두 가지 변화를 의미합니다. 헤모글로빈의 특성을 파괴하고 적혈구의 낫을 유발합니다.

아미노산 수준에서 그것이 어떻게 생겼는지 살펴봅시다. 글루탐산은 전하를 띤 아미노산 중 하나입니다. 펩타이드에 있는 그대로 조금 그려보겠습니다. 그리고 시퀀스의 6번 위치에 있습니다. 그래서 우리는 항상 이 방향으로 글을 쓰기 때문에 아미노 말단에서 6개의 잔기입니다.

그리고 발린을 제자리에 두는 변화가 일어납니다. 그리고 그 잔류물의 정체성과 성격에 꽤 큰 변화가 있습니다. 당신은 극성 전하에서 중성, 크고, 푹신하고, 소수성 잔류물로 바뀌었습니다. 그리고 정말 놀랍습니다. 그래서 베타 글로빈은 11번 염색체에서 발현됩니다. 1억 3400만 염기쌍입니다. 하나의 베이스가 변경되었습니다.

그래서 여러분이 DNA에 가지고 있는 것은 정상적인 베타 글로빈 유전자를 암호화하는 정상적인 DNA에는 특정한 핵산 서열이 있습니다. 이것이 이중 가닥의 모양입니다. 우리는 다음 주에 핵산에 대해 더 많이 알게 될 것입니다.

그것이 전령 RNA로 전환되면 유전자 코드에서 글루타메이트산을 코딩하는 특정 코드를 얻게 됩니다. 모든 것이 정상입니다. 단 한 번의 변화, DNA 내의 중심핵산을 바꾸면 다른 전령 RNA가 된다. 그리고 1개의 염기쌍은 1억 3,400만 염기쌍 중 글루탐산 대신 발린을 넣습니다.

정상적인 헤모글로빈에서 일어나는 일은 정상적인 행동입니다. 당신은 이 사량체 구조를 가졌습니다. 그것은 협력하여 산소를 운반합니다. 혈액 순환에 문제가 없습니다. 실례합니다. 적혈구나 적혈구에 문제가 없습니다.

돌연변이가 생기는 순간, 헤모글로빈 분자는 원섬유 클러스터와 같은 클러스터로 결합하기 시작합니다. 각 4량체가 다른 4량체에 붙고 또 다른 4량체에 붙기 때문입니다. 그래서 당신은 헤모글로빈이 이 아름답고 독립적인 4차 구조로 행동하는 것이 아니라 다른 분자에 물리적으로 달라붙어 달라붙는 것을 가지고 있습니다.

그리고 그 엉킴이 생기고 분자가 너무 커져서 길고 유연하지 않은 사슬을 형성하기 시작합니다. 적혈구에 대해 익숙한 원반형 구조가 갑자기 낫 모양이 되는 것은 너무나 극적인 변화입니다. 그래서 그것은 정상적인 헤모글로빈을 가진 정상 세포일 것입니다. 그러나 겸상 적혈구는 이렇게 생겼습니다. 그것들은 곡선형이고, 이상하고, 매우 이상한 모양입니다.

그리고 문제는 적혈구가 모세혈관을 통해 정말 부드럽게 움직이도록 진화했다는 것입니다. 원반형 구조가 아닌 다른 모양을 얻자마자 모세혈관이 막히기 시작합니다. 그리고 모든 헤모글로빈이 이러한 변형으로 엉망이 되는 결함이 있을 때, 그것은 엄청나게 고통스럽습니다. 왜냐하면 모든 모세혈관이 관절의 더 먼 곳으로 나가는 것을 생각하기 때문입니다. 그 매우 얇은 혈관은 헤모글로빈의 변화로 인한 겸상 적혈구로 막혀 있습니다. 그래서 작은 결함 하나가 우리를 심각한 질병으로 몰아갑니다. 괜찮아?

그래서 제가 아주 간단히 하고자 하는 것은 이것에 대한 분자적 기초를 보여드리는 것입니다. 괜찮아. 그리고 결함은 실제로 두 개의 베타 글로빈 사슬에 나타나지만 단백질 중간이 아니라 단백질 바로 바깥쪽에 나타납니다. 이것은 단백질 자체의 기능이 아니라 단백질이 다른 단백질과 상호 작용하는 방식에 영향을 미치는 결함이기 때문입니다. 아마도 여전히 산소를 잘 운반하고 있을 것입니다. 그러나 질병을 일으키는 것은 헤모글로빈의 기계적 변화입니다.

좋아요. 그래서 겸상 적혈구 빈혈증, 헤모글로빈은 이제 제가 방금 설명한 돌연변이를 가진 헤모글로빈 S라고 합니다. 그리고 사람들이 이형접합체라는 것은 정상 유전자의 좋은 사본과 변이인 유전자의 사본이 있다는 것을 의미합니다. 그리고 우리가 나중에 그것에 대해 이야기할 때 인간 유전학에서 이것에 대해 훨씬 더 많이 배우게 될 것입니다. 그래서 당신은 OK 헤모글로빈과 겸상 적혈구 헤모글로빈의 혼합물을 가지고 있습니다.

결손에 대해 동형접합인 사람은 헤모글로빈이 모두 파괴되어 수혈을 많이 받고 결국 병원에 입원하게 되는 사람들입니다. 이형 접합체는 실제로 매우 잘 관리할 수 있습니다. 그리고 저는 잠시 후 세계의 일부 지역에서 이형접합체(즉, 일부 헤모글로빈에 결함이 있고 일부는 결핍이 있는)가 실제로 이점을 제공한다는 것을 보여드리겠습니다. 정말 멋진 이야기입니다.

그래서 제가 하려고 하는 것은 와이어 구조를 빠르게 보여드리는 것입니다. 자, 이것이 상호작용의 진정한 이유를 설명하는 구조입니다. 이 돌연변이가 있으면 어떻게됩니까? 그리고 그것은 헤모글로빈 분자의 이량체로 포착된 구조였습니다. 여기서 인터페이스에서 무슨 일이 일어나고 있는지, 그리고 전하를 띤 구조에서 중성 구조로의 변화에 ​​의해 자리 잡은 변화의 종류를 실제로 볼 수 있었습니다.

그래서 들르고 싶은 여러분을 위해 PyMOL을 조작하는 방법을 보여드릴 수 있습니다. 수업과 별도로 할 수 있습니다. 그러나 이것은 사량체의 이량체입니다. 그리고 제가 여러분에게 소단위의 일부만 보여주면 실제로 각 구조에 각 소단위가 어떻게 두 개씩 있는지 보여줄 수 있습니다. 그래서 내가 간다면 내가 몇 가지를 선택할 수 있습니다. 다른 모든.

그런 다음 다른 색상으로 색칠할 수 있습니다. 글로빈이 있는 곳, 베타글로빈이 있는 곳, 알파글로빈이 있는 곳을 볼 수 있습니다. 그것은 여전히 ​​닭 철사처럼 보입니다. 매우 불만족스럽습니다. 그래서 제가 할 수 있는 것은 모든 것을 만화로 보여주고 모든 작은 선을 제거할 수 있다는 것입니다. 그러면 각 구조에 두 개의 베타 글로빈과 두 개의 알파 글로빈이 있는 구조를 완벽하게 볼 수 있습니다. 좋아요? 그래서 우리가 다음에 할 일은 우리가 이 돌연변이를 일으킨 곳에서 무슨 일이 일어나고 있는지 보기 위해 확대하는 것입니다. 그 구조에서 발린의 배치로 무슨 일이 일어나고 있는지입니다. 괜찮아?

그리고 제가 4자리 코드를 넣을 때마다 하나는 2HBS였습니다. 그것은 단백질 데이터 뱅크 코드로 알려져 있으며, 이를 통해 해당 단백질의 좌표를 가져올 수 있습니다. 따라서 후기 프로젝트에 참여하는 여러분 중 누군가 단백질 구조를 만들고 인쇄하고 싶다면 저에게 오십시오. 제가 그것에 대해 더 많이 설명하겠습니다. 또는 TA도 그렇게 할 수 있습니다.

이제 변형을 자세히 살펴보도록 하겠습니다. 그래서 제가 여기서 한 것은 실제로 색칠한 것입니다. 베타 글로빈은 보라색이고 알파 글로빈은 청록색입니다. 각 소단위에서 헴을 볼 수 있습니다. 저 빨간 철사 물건들입니다.

그리고 이제 우리는 카르복실산 대신 발린이 있는 돌연변이가 있는 곳을 확대했습니다. 그리고 이 이미지에서 볼 수 있는 것은 한 동종사량체의 한 소단위체에 있는 발린이 인접한 단백질의 페닐알라닌 85와 인접한 단백질의 류신 88로 구성된 다른 소단위체의 끈적끈적한 패치와 상호작용한다는 것입니다.

따라서 한 표면의 이 끈적한 패치는 다른 사량체 표면의 끈적한 패치에 붙습니다. 거기에 글루타민산 글루타메이트가 있다면 그것이 형성될까요? 아니요. 사실, 음전하를 띤 원소를 두 개의 소수성 잔류물에 집어넣고 싶지 않기 때문에 형성이 상당히 억제될 것입니다.

그래서 당신이 떠난 것은 이것이 표면적으로는 정말 괜찮은 상황입니다. 수화되어 있습니다. 아무것도 붙지 않습니다. 둘 다 소수성인 페닐알라닌과 류신이 있는 또 다른 상황에서는 다른 사량체의 발린이 결합된 한 사량체에 패치를 제공합니다.

그리고 분자가 사량체이기 때문에 각각의 소단위체에는 다른 곳에서 발린을 작동시키는 또 다른 발린과 또 다른 발린이 있습니다. 그리고 보이지 않는 것이 뒤에 숨어 있습니다. 이것이 헤모글로빈이 이러한 구조를 형성하는 이유입니다. 모든 헤모글로빈 분자에는 다른 헤모글로빈 사량체에 달라붙는 두 곳이 있기 때문입니다. 따라서 정말 놀라운 한 가지 핵산 변화의 영향을 생각해 보십시오.

여기서 우리가 본 것은 그 변화가 일어난다는 것입니다. 그리고 이것에 대해 생각할 수 있는 몇 분의 시간이면 문제를 일으키지 않는 변형이 해당 사이트에 있을 수 있습니다. 다음 중 겸상적혈구 유형의 현상을 일으킬 가능성이 가장 적은 것은 무엇이라고 생각하십니까? 그래서 티로신, 세린, 아스파라긴산, 라이신? 그래서 저는 글루타메이트를 다른 것으로 바꿀 것입니다. 어느 쪽이 완전히 정상적인 헤모글로빈을 갖게 될까요? 눈에 띄는 것이 있습니다. 응.

교수: 아스파르트산. 괜찮아. 괜찮아요. 그냥 동생을 위해 바꿨습니다. 글쎄, 다른 중 하나는? 그리고 여기의 많은 경우에 당신은 아마도 그들 모두에게 당신의 길을 주장할 수 있을 것입니다. 그러나 하나는 꽤 나쁠 것입니다. 어느 것이 꽤 나쁠까요? 바로 티로신입니다. 다른 사람입니다. OH 그룹을 가지고 있음에도 불구하고 거기에 있는 고리 시스템 때문에 여전히 꽤 소수성입니다.

다른 두 가지, 세린과 라이신은 어떻습니까? 어떻게 생각하나요? 사실 나머지 두 가지 중 어느 것이 가장 덜 해롭겠습니까? 그리고 그 이유도 알려주세요. 예.

교수: 라이신. 라이신이 지금 양전하를 띠고 있기 때문에 라이신이 될 것이라고 생각합니다. 이 바보 같은 상호작용을 하고 싶어할 가능성도 적습니다. 다른 방향으로만 충전되기도 하기 때문입니다. 그러나 세린이 조금 더 극성이기 때문에 세린이 괜찮을 것이라고 주장할 수도 있습니다. 그래서 그렇게 많은 문제를 일으키지 않을 것입니다.

좋아요. 마지막으로 겸상적혈구빈혈에 관한 이 문제는 세계 곳곳에서 보여지는 몇 가지 흥미로운 데이터가 있습니다. 예를 들어 말라리아의 원인 물질 중 하나인 열대열원충(plasmodium falciparum)에 대한 약물 시험에서 15명 중 1명이 겸상적혈구 형질은 말라리아에 감염된 반면, 건강한 사람은 오른쪽 헤모글로빈에 대한 정상 동형 접합체로 15명 중 14명이 열대열원충(plasmodium falciparum)에 감염되었습니다.

왜 그렇게 생각하세요? 기생충의 감염력을 세포의 모양과 어떻게 연관시킬 수 있습니까? 우리는 이 육즙처럼 보이는 적혈구에서 멋지고 둥글고 아마도 꽤 열려 있는 세포에서 모양을 만들기 어려운 세포로 변했습니다. 따라서 기생충은 가까운 곳에서 겸상 적혈구 적혈구를 감염시키는 것을 원하지 않는다는 것이 밝혀졌습니다. 그리고 예를 들어 동일한 상관 관계를 보여주는 다른 혈액이 테스트되었습니다.

여기 아프리카 지도가 있습니다. 여기에서 겸상적혈구 형질의 유행과 열대열원충의 존재가 엄청나게 겹치는 것을 볼 수 있습니다. 따라서 정상 헤모글로빈이 있지만 일부 겸상 헤모글로빈이 있는 이형접합 변이체를 갖는 것에는 진화론적 이점이 있습니다. 왜냐하면 말라리아에 대한 저항력을 어느 정도 부여하기 때문입니다. 낫을 유발하는 변종인 두 가지를 모두 갖는 것은 좋지 않습니다. 고통스럽고 실제로 많은 건강 장애를 유발하기 때문입니다. 두 변이를 인코딩하는 각 유전자 중 하나가 있을 때입니다. 좋아요?

괜찮아. 엄청난. 좋아요. 이제 우리는 효소에 대해 이야기할 것입니다. 그리고 이들은 반응을 촉매하는 단백질입니다. 그것에 대해 질문이 있습니까? 따라서 많은 질병 상태가 실제로 누군가가 특정 질병에 대해 불리한 위치에 있기 때문에 발생될 수 있지만, 이 경우 질병과 관련하여 매우 다른 이점을 제공하기 때문에 그 특성이 유지되었습니다.

좋아요. 잠시 효소에 대해 이야기합시다. 또는 나머지 수업을 위해, 사실. 좋아요. 효소는 신진대사, 생합성, 당신을 원하는 모든 종류의 변형에 대한 모든 반응을 촉매하기 때문에 단백질 세계의 무거운 리프터입니다. 효소는 단백질 기반 촉매입니다. 당신은 모두 알고 있습니다. 다시 쓰기가 무섭습니다.

내가 당신에게 빨리 주고 싶은 다른 두 번이 있었습니다. 그래서 효소, 동위효소(isozyme)라는 용어도 있습니다. 그리고 알로자임. 당신은 그들을 볼 수 있습니다. 동종효소는 덜 일반적으로 볼 수 있지만 동종효소는 매우 일반적으로 볼 수 있습니다. 한 효소의 동위효소는 동일한 반응을 촉매하는 효소의 변형이지만 다른 유전자에서 발현됩니다.

알로자임은 동일한 효소이지만 변형이 있습니다. 그래서 그것은 한 유전자의 대립유전자에 의해 암호화됩니다. 따라서 돌연변이를 통해 발생했을 수 있는 유전자의 변형일 뿐입니다. 여전히 반응을 촉진하지만 순서에 약간의 변화가 있습니다. 그러나 그것들은 같은 유전자에 의해 암호화됩니다. 변이가 있는 동일한 유전자. 그리고 제가 말했듯이, 당신은 동종효소 용어보다 동종효소 용어를 더 일반적으로 보게 될 것입니다.

이제 효소가 필요한 이유는 무엇입니까? 음, 문제는 우리가 수행해야 하는 생리학적 반응이 있다는 것입니다. 이러한 반응은 물에서 pH 7의 실온에서 수행하기에는 너무 어렵습니다. 그들은 단지 발생하지 않습니다. 따라서 모든 대사 반응에는 효소 촉매가 필요합니다. 간단한 예를 하나 들겠습니다. 당신이 이미 잘 알고 있는 이 유대. 펩티드 또는 아미드 결합.

내가 그것을 가수분해하고 싶다면, pH 7, 생리학적 온도, 그래서 37c를 물에서 깨뜨리고 싶다면, 나는 몇 년이 걸릴까요? 그 채권의 반감기는 600년이 될 것입니다. 좋아요? 최상의 상황에서도 Big Mac을 소화하기에는 상당히 버거운 일입니다. 그래서 우리는 단백질을 분해하고 반응을 수행하는 속도를 높이기 위해 효소가 필요합니다. 그렇지 않으면 우리는 아무것도 할 수 없기 때문입니다. 그래서 제가 여러분에게 설명하고자 하는 것은 효소가 어떻게 작동하는지, 그리고 어떻게 효소의 기능을 조절할 수 있는지에 대한 세부사항입니다.

따라서 일반적인 효소는 기질을 제품으로 가져옵니다. 일부 효소는 두 가지 기질을 취하여 하나의 생성물을 만들 수 있습니다. 일부 효소는 하나의 기질을 취하여 두 개의 생성물을 만들 수 있습니다. 그것은 당신이하고있는 변환에 달려 있습니다.

효소는 다양한 가족으로 분류됩니다. 그러나 당신이 읽고 있는 어떤 것이 효소라는 것을 알려줄 것은 효소 이름 끝에 있는 접미사 ASE입니다. 따라서 펩티드 결합을 가수분해하거나 단백질을 가수분해하는 효소를 프로테아제라고 부르는 것은 그리 놀라운 일이 아닙니다. 그리고 나중에 리보뉴클레아제, DNA, 산화환원효소, 모든 종류의 반응을 보게 될 것입니다. 이름 끝에 이 용어가 보이면 그것이 효소라는 것을 아주 크고 명확하게 말하는 것입니다. 그것을 기억하는 아주 간단한 방법입니다.

이제 효소는 실온에서 반응을 수행할 수 있도록 반응을 촉진합니다. 그러나 우리는 그들이 이러한 변화와 변형을 수행하는 방법에 대해 생각하고 싶습니다. 이러한 반응을 가능하게 하는 단백질의 구조는 무엇입니까?

그러나 우리가 가장 먼저 해야 할 일은 변환의 열역학과 동력학을 살펴보는 것입니다. 그래서 제가 아무데도 가기 전에 제가 하고 싶은 것은 우리가 변환의 에너지를 설명하는 물리적 매개변수에 대해 생각함으로써 효소가 어떻게 작동하는지 설명하는 것입니다. 열역학에서 여러분은 델타 G가 델타 H에서 T 델타 S를 뺀다는 것을 모두 알고 있습니다. 그리고 우리는 이 항들 중 하나만 걱정할 것입니다. 우리는 델타 G에 대해 걱정할 것이고, 그 이유를 설명하겠습니다.

따라서 델타 G는 깁스 자유 에너지입니다. H는 엔탈피 T는 켈빈 온도입니다. 그리고 S는 엔트로피입니다. 따라서 이것은 에너지 다이어그램을 볼 때 두 가지 용어입니다. 일반적으로 y 좌표를 델타 G의 변화, 자유 에너지의 변화, x 좌표가 반응으로 설명하는 반응에 대해 생각합니다. 동등 어구.

따라서 기질에서 제품으로 갈 때 우리는 일반적으로 특정 에너지의 기질을 가지고 있고 다른 에너지의 제품을 가지고 있는 상황이 있습니다. 그리고 우리는 그 세부 사항에 대해 이야기할 것입니다. 그렇다면 엔탈피가 아닌 Gibbs 자유 에너지를 다루는 이유는 무엇입니까? 아는 사람 있나요?

좋아요. 엔탈피는 분자에 있는 모든 결합의 에너지를 설명합니다. 그러나 효소 촉매 변환을 수행할 때 이러한 결합을 모두 파괴하는 것은 아닙니다. 당신은 무언가를 탄소, 수소 및 산소로 분해하지 않습니다. 당신은 분자의 에너지 부분만을 다루고 있습니다. 당신은 자유 에너지 변화로 알려진 것만 다루고 있습니다.

따라서 엔탈피 변화를 보는 것은 그리 멀리 가지 않을 것입니다. 엔탈피 변화가 그 분자를 분해하는 엄청난 크기이기 때문에 반응을 설명하지 않을 것입니다. 그리고 그것은 당신이 달성하고자 하는 것이 아닙니다. 화학적 변형에서 우리는 델타 G를 중요하게 생각합니다.

이제 다음으로 생각해야 할 것은 반응의 에너지가 무엇이며 효소 촉매 반응이 이러한 에너지를 어떻게 조작하는지입니다. 여기서 핵심은 깁스 자유 에너지에 대해 이야기하고 싶다는 것입니다. 칠판이 필요했기 때문에 여기에 이렇게 많은 내용을 쓰지 말았어야 했습니다.

괜찮아. 따라서 반응을 설명할 때 그 반응이 얼마나 멀리 진행되고 반응이 얼마나 빨리 진행되는지 이해하기를 원합니다. 따라서 반응을 할 때 기질과 생성물의 자유 에너지를 생각하여 반응이 얼마나 진행되는지 설명할 수 있습니다. 따라서 이 경우 기판은 제품보다 높은 에너지에 있습니다. 따라서 변형에서 상당히 많은 제품을 만들기 위해 반응을 통해 먼 길을 갈 것입니다.

반응이 얼마나 진행되는지 설명합니다. 이것이 기질과 제품의 에너지의 차이입니다. 반응이 얼마나 빨리 진행되는지는 이 다이어그램의 다른 부분에 설명되어 있습니다. 그것이 무엇인지 아는 사람이 있습니까? 예.

교수: 네, 맞습니다. 반응이 얼마나 빨리 진행되는지는 문자 그대로 변환을 수행하기 위해 넘어야 하는 산의 높이입니다. 그리고 그 높이는 활성화 에너지로 설명됩니다. 이것이 얼마나 빠른지 알려주고 여기의 차이는 얼마나 멀리 있는지 알려줍니다. 활성화 에너지는 촉매 반응을 다룰 때 실제로 조작되기 때문에 정말 중요한 매개변수입니다. 그래서 활성화의 에너지는 -- 그 산이 높을수록 반응이 느려질 것입니다. 왜냐하면 그것이 훨씬 더 힘든 변환을 거치기 때문입니다.

기질과 제품의 에너지 차이에 따라 우리 몸의 반응은 다양한 맛을 낼 수 있습니다. 그래서 거기에 표시된 것처럼, 제품이 기질보다 낮은 에너지에 있는 제품으로 가는 기질은 변환에서 에너지를 방출하기 때문에 우리는 이것을 엑서고닉 반응이라고 부릅니다. 따라서 S는 P. Exergonic보다 높습니다.

그리고 만약 우리가 다른 반응을 가지고 있다면, 여기에서 이것을 스케치할 것입니다. 여기서 생성물은 더 높은 에너지를 가지고 있고 이것은 반응 좌표입니다. 그러면 그것은 엔더곤 반응이 될 것입니다. 두 반응 모두 효소 촉매 시스템에서 발생합니다. 그리고 우리는 왜 당신이 에너지를 필요로 하는 것들에도 촉매 작용을 할 수 있는지 설명할 것입니다.

따라서 exergonic은 에너지를 방출합니다. 그리고 endergonic이 필요합니다. 좋아요. 내가 여기에서 또 무엇을 얻었습니까? 우리는 또한 에너지가 생성되는 상황, 즉 엑서고닉 반응을 이화 과정이라고 부릅니다. 그리고 이화 작용과 동화 작용을 기억하는 데 문제가 있다면 저와 함께하십시오. 나는 항상 어느 것이 어느 것인지 잊어버리기 때문입니다.

그러나 에너지를 생산하는 것들은 이화 작용입니다. 에너지가 필요한 것은 단백 동화입니다. 그리고 우리가 신진대사에 대해 생각할 때 이화작용 반응은 에너지가 필요하기 때문에 분자를 분해할 때입니다. 우리는 그것을 사용하여 무언가를 해야 합니다. 동화 작용은 우리가 물건을 저장하고 싶을 때입니다. 지방을 저장하고 단백질을 만드세요. 왜냐하면 그들은 에너지를 생성할 것이기 때문입니다. 그것들이 일어나기 위해서는 에너지가 필요할 것입니다.

내가 부끄럽게 한 일을 한 가지 잊었을 뿐입니다. 이 축은 델타 G에 대해 이야기할 때 가장 일반적으로 몰당 킬로칼로리입니다. 또는 세계의 다른 지역에 있는 경우 몰당 킬로줄입니다. 그러나 이러한 다이어그램에 단위를 갖는 것이 중요합니다.

이것은 효소 촉매 반응에 대해 조금 알려줍니다. 이 활성화 에너지에 대해 뭔가를 하려면 효소가 필요합니다. 활성화 에너지가 높지 않고 수업 시간에 스니커즈 바를 가져오면 그냥 불타버릴 테니까. 규칙적인 조건에서 안정적으로 유지하려면 높은 활성화 에너지가 필요하지만 분해가 필요한 경우에만 결합을 분해합니다.

괜찮아. 그렇다면 촉매는 무엇을 했는가? 좋아요. 이제 간단한 반응을 보여드리겠습니다. 효소는 매우 큰 구조입니다. 그것은 기질에 결합하고 화학 작용이 일어나 제품을 방출합니다. 그러나 동시에 열역학 원리를 거스를 수는 없습니다. 따라서 효소 촉매 반응을 고려할 때 고려해야 할 특정 기준이 있습니다.

따라서 우선 열역학 법칙이 무엇이든 불순종하지 마십시오. 그들은 델타 G를 변경하지 않습니다. 델타 G는 두 반응물의 속성입니다. 당신은 촉매로 그것을 바꾸지 않을 것입니다. 그것은 다른 매개변수에 훨씬 더 중요한 영향을 미칠 것입니다. 효소가 변화하고 낮추는 데 도움이 되는 매개변수는 무엇입니까? 저기.

교수: 맞습니다. 따라서 촉매는 변화하고 실제로 활성화 에너지를 낮춥니다. 그리고 우리는 그들이 그것을 끝내는 방법에 대해 이야기할 것입니다. 그리고 촉매에 대한 마지막 규칙은 반응 후 변경되지 않은 상태로 촉매를 회수할 수 있다는 것입니다. 화학 작용을 한 다음 촉매를 다 써버렸다면 그것은 형편없는 촉매가 될 것입니다.

따라서 효소 촉매 작용은 궁극적인 녹색 시약입니다. 계속해서 변환을 전환하기 위해 수천 번, 수천 번 계속 사용할 수 있습니다. 그래서 촉매를 바꾸지 않았습니다. 그래서 우리가 생각하고 싶은 것은 효소가 조작할 수 있는 과정이 어떻게 되는지 입니다.

그리고 이 슬라이드를 빠르게 살펴봐야 하므로 이러한 엔터티에 대해 이야기했습니다. 그러나 그것들은 특히 중요하기 때문에 게시판에 올렸습니다. 따라서 촉매 반응의 활성화 에너지는 촉매되지 않은 반응보다 낮습니다. 그리고 나는 당신이 이것을 아주 쉽게 해결할 수 있기 때문에 이러한 질문으로 당신을 지루하게 하지 않을 것입니다. 따라서 델타 G는 변화하는 자유 에너지입니다. 그리고 이들은 제품의 에너지가 더 낮기 때문에 엔더곤입니다.

이것이 제가 효소와 관련하여 살펴보고자 하는 슬라이드입니다. 즉, 효소 촉매 작용입니다. 그래서 우리는 항상 효소가 제품의 크기에 비해 정말 크다고 생각합니다. 단백질 접힌 구조의 모든 에너지는 변환의 활성화 에너지를 낮추는 데 매우 유용하기 때문입니다.

두 개의 기질이 함께 모여 제품을 만드는 반응이 있다고 가정해 보겠습니다. 내가 효소를 끊으면, 이 녀석들이 화학을 하기 위해 서로 부딪히는데 오랜 시간이 걸릴 것이다. 효소가 이러한 유형의 반응을 촉매하는 방식은 두 화합물 모두에 대한 결합 부위를 가지고 있다는 것입니다.

사실, 효소는 무대 역할을 합니다. 하나의 기질이 결합합니다. 다른 기질은 결합합니다. 그들은 효소에서 서로 밀접하게 결합하고 있습니다. 화학이 일어날 수 있습니다. 그것은 여러 분자를 포함하는 반응을 선호합니다. 아미드 결합과 같은 결합이 있는 다른 상황은 어떻습니까? 어떻게 하면 더 쉽게 만들 수 있을지 생각하기 어렵습니다.

글쎄, 아미드는 원자 배열을 통해 평평하고 평평할 때 가장 안정적입니다. 그러나 효소에서 일어날 수 있는 일은 결합을 비틀어 덜 안정적으로 만들고 가수분해를 더 쉽게 만들 수 있다는 것입니다. 그래서 그 효소의 구조는 기본적으로 기질에 붙들고 당신이 화학 작용을 하려고 하는 결합을 비틀거나 왜곡하여 활성화 에너지를 다시 한 번 낮춥니다.

효소가 작동하는 또 다른 방식은 이 결합을 깨뜨리는 반응으로 하전된 중간체를 만들 수 있습니다. 효소는 전하를 띤 중간체를 안정화시키기 위해 그 중간체를 유지하기 위해 존재합니다. 다시 한번, 활성화 에너지를 낮추기 위해.

효소가 어떻게 반응을 촉매합니까?라는 질문을 받으면 재미있습니다. 하나의 규칙은 없습니다. 당신은 반응에 대해 생각하고 효소가 그것에 기여할 수 있는 방법에 대해 생각하기를 원합니다.

예를 들어, 화학을 수행할 준비가 된 두 개의 기판을 배향합니다. 끊고 싶은 유대감에 물리적인 부담을 주는 것. 또는 반응 좌표 동안 형성되는 편안한 전하. 따라서 다양한 원칙이 있으며 수행되는 정말 중요한 연구입니다.

그래서 마침내, 제 생각에는 몇 분의 시간이 있습니다. 그러나 나는 이것을 당신에게 설명하고 싶습니다. 이 마지막 비트는 P 세트에 약간의 기능이 있기 때문에 조금 서두르겠습니다. 마지막으로 효소는 약물의 표적이 되는 경우가 많습니다. 우리는 일부 약물이 중요한 표적이라고 생각하는 것을 좋아합니다. 효소를 비활성화하면 질병의 증상을 완화할 수 있습니다.

이제 사람을 치료하려는 경우 들어가서 효소를 가열하거나 효소를 변성시킬 수 없습니다. 그래서 우리는 작은 분자로 효소를 억제하여 질병을 완화시키기 위해 많은 노력을 기울이고 있습니다. 그래서 이 슬라이드에서 저는 변환의 화학적 성질을 바꿀 수 있는 분자 유형에 대해 설명합니다.

따라서 기질이 효소 활성 면에 결합하면 -- 우리는 종종 Pac-Man 연주를 합니다 -- 대신 거기에 결합하고 기본적으로 기질이 거기에 도달하는 것을 억제하는 분자를 설계할 수 있습니다. 이것은 활성 부위와 경쟁하는 단순 가역적 억제제라고 할 수 있습니다.

효소에 결합하지만 그와 화학 작용을 하고 효소에서 차단된 상태를 유지하는 다른 억제제가 있습니다. 그리고 그것은 돌이킬 수 없는 경쟁적 억제제라고 불릴 것입니다. 억제제를 해제할 수 없습니다. 그리고 이것을 되돌릴 수 있는 방법에 차이가 있습니다. 예를 들어 여기 위에 더 많은 기질을 추가하고 이것이 평형 상태이면 어떤 식으로든 반응이 일어나도록 할 수 있습니다.

그러나 여기에 가능한 한 많은 인쇄물을 추가할 수 있지만 도움이 되지 않습니다. 변환을 되돌리지 않습니다. 좋아요? 그리고 여기에 반응을 복원하는 질문이 있습니다. 정답은 단백질 구조를 공유적으로 변경했기 때문에 새로운 효소로 시작해야 한다는 것입니다.

중요한 억제제의 마지막 유형은 효소의 다른 부위에 결합하는 것입니다. 그리고 그들은 알로스테릭이라고 합니다. Allo는 항상 다른 것을 의미합니다. 따라서 알로스테릭 억제제인 ​​화합물이 있으면 효소의 다른 면에 결합할 수 있지만 활성 면을 변경하여 작동하지 않게 됩니다. 알로스테릭 억제제입니다. 그리고 최종 유형의 화합물은 알로스테릭 활성제로 효소의 다른 부분에 결합할 수 있지만 더 활성화됩니다.

이것이 작은 분자가 작동하는 방식입니다. 나는 그것을 서두르고 있기 때문에 TA가 이것을 조금 더 자세히 다루도록 권장하고 싶습니다. 그리고 다음 수업이 시작될 때 다시 언급하겠습니다. 그러나 이제 문제가 1로 설정되었으므로 모든 것이 다루어져야 한다는 점을 명심하십시오. 질문이 있는 경우 저희에게 연락하십시오. 섹션에서 다뤘습니다. 그리고 다음 수업에서 이것에 대해 조금 반복하겠습니다.

그리고 마지막으로 약간의 독서가 있습니다. 준비하고 싶다면 다음 시간에 제가 가장 좋아하는 분자 중 하나인 탄수화물에 대해 이야기하겠습니다. 그리고 Protein Data Bank 사이트에서 효소가 어떻게 작동하는지에 대한 멋진 비디오 세트도 있습니다. 게시된 슬라이드 버전에서 이 작은 유인물을 볼 수 있습니다.