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4.5: 일부 돌연변이에는 감지할 수 있는 표현형이 없을 수 있습니다 - 생물학

4.5: 일부 돌연변이에는 감지할 수 있는 표현형이 없을 수 있습니다 - 생물학


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조용한 변화

돌연변이 유발원 치료 후, 대부분의 염기쌍 변화(특히 치환)는 표현형에 영향을 미치지 않습니다. 종종 이것은 다음과 같이 DNA의 비암호화 영역의 DNA 서열에서 변화가 일어나기 때문입니다. 유전자간 영역 (유전자 사이) 또는 인트론 영역 내. 또한 변경이 코돈 내의 염기에서 발생하더라도 그것이 코딩하는 아미노산을 변경하지 않을 수 있으며(유전 코드는 퇴화되어 있음을 기억하십시오. 예를 들어 GCT, GCC, GCA 및 GCG는 모두 알라닌을 코딩함) 로 언급 조용한 돌연변이. 또한 염기 치환은 아미노산을 변화시킬 수 있지만 이것은 제품의 기능을 변경하지 않으므로 표현형 변화가 발생하지 않습니다.

환경 및 유전적 중복성

돌연변이가 유전자의 완전한 기능 상실을 야기할 수 있지만 돌연변이 대립유전자가 동형접합인 경우에도 표현형의 변화를 일으키지 않는 상황도 있습니다. 표현형 변화의 부족은 환경 영향 때문일 수 있습니다. 해당 유전자 산물의 손실은 해당 환경에서는 분명하지 않을 수 있지만 다른 환경에서는 그럴 수 있습니다. 또는 표현형의 부족은 유전적 요인에 기인할 수 있습니다. 중복성, 즉 게놈의 하나 이상의 유전자좌에서 유사하게 기능하는 유전자의 인코딩. 따라서 한 유전자의 손실은 다른 유전자에 의해 보상됩니다. 돌연변이 분석의 이 중요한 한계를 기억해야 합니다. 중복 기능을 가진 유전자는 돌연변이 스크리닝으로 쉽게 식별할 수 없습니다.

필수 유전자와 치명적인 대립유전자

일부 표현형은 개인이 점수를 매기기 전에 특정 발달 단계에 도달해야 합니다. 예를 들어, 꽃 색깔은 꽃을 피우기에 충분히 성숙한 식물에서만 채점할 수 있고 눈 색깔은 눈이 발달한 파리에서만 채점할 수 있습니다. 그러나 일부 대립 유전자는 특정 표현형에 대해 점수가 매겨진 자손에 포함될 만큼 충분히 발달하지 않을 수 있습니다. 돌연변이 필수 유전자 창조하다 열성 치사 대립유전자 그것은 배아 단계에서 개인의 발달을 저지합니다. 따라서 이러한 유형의 돌연변이는 선별되는 자손에 없기 때문에 일반적인 돌연변이 선별에서 눈에 띄지 않을 수 있습니다. 더욱이, 배아 치명적인 열성 대립유전자를 포함하는 모노하이브리드 교배의 자손은 따라서 모두 단일 표현형 클래스에 속할 수 있으며, 표현형 비율은 1:0(3:0과 동일)을 제공합니다. 이 경우 돌연변이가 감지되지 않을 수 있습니다.

유전자 명명

많은 유전자가 돌연변이 스크린에서 처음으로 확인되었기 때문에 정상적인 기능이나 표현형이 아닌 돌연변이 표현형의 이름을 따서 명명되는 경향이 있습니다. 이것은 유전학 학생들에게 약간의 혼란을 일으킬 수 있습니다. 예를 들어, 우리는 이미 X-연관 유전자를 만났습니다. 하얀 초파리에서. Null 돌연변이 하얀 유전자는 하얀 눈을 가지고 있지만 정상 하얀+ 대립 유전자는 빨간 눈을 가지고 있습니다. 이것은 이 유전자의 야생형(정상) 기능이 실제로 적목 현상을 돕는 것임을 알려줍니다. 그 제품은 색소 전구체를 눈의 발달 중인 세포로 가져오는 단백질입니다. 그것이 그 제품이 하는 일이기 때문에 왜 우리는 그것을 "적색" 유전자라고 부르지 않습니까? 돌연변이가 있을 때 눈 색깔을 바꾸는 12개 이상의 유전자가 있기 때문입니다. 예를 들어 바이올렛, 진사, 브라운, 스칼렛, 등등. 이 모든 유전자에 대해 그들의 기능은 또한 돌연변이 색이 아닌 야생형 눈을 붉게 만드는 데 필요합니다. 이 모든 유전자에 대해 "빨간색"이라는 이름을 사용하면 혼동을 일으킬 수 있으므로 독특한 돌연변이 표현형을 유전자 이름으로 사용합니다. 그러나 이것은 위에서 설명한 "치명적인" 돌연변이와 마찬가지로 문제가 될 수 있습니다. 이 문제는 일반적으로 유전자 이름에 숫자나 위치를 부여하거나 유전자가 어떻게 죽는지를 설명하는 이름을 만들어 처리합니다(예: 짝수 건너 뛰기, 꼽추, 털이 많은, 런트, 등.) .


돌연변이: 역사와 유도 | 유전학

이 기사에서는 돌연변이의 역사와 유도에 대해 논의할 것입니다.

돌연변이의 역사:

Mendelian 분리 및 재조합으로 인한 것 이외의 유전자의 갑작스런 유전 변화는 돌연변이를 구성합니다. 돌연변이에 대한 아이디어는 네덜란드 식물학자 Hugo de Vries(1880~8217년대)가 네덜란드에서 자라는 Oenothera lamarckiana(달맞이꽃) 식물의 변이에 대한 관찰에서 처음 시작되었습니다. 이 식물은 미국에서 도입되어 유럽에서 야생으로 자랐습니다.

De Vries는 Oenothera 식물에서 종자를 수집하여 식물을 키운 다음 변이를 나타내는 형질의 전달에 대해 자손을 분석했습니다. 그는 유전적 변이가 환경적 변이와 구별된다는 것을 발견했습니다. 그는 유전적인 변화에 돌연변이(변화를 의미하는 라틴어 mutare)라는 이름을 붙였고 1901년에 “The Mutation Theory”이라는 책을 출판했습니다.

De Vries가 돌연변이 아이디어를 발견한 공로로 인정받기는 하지만, 거의 반세기 후에 그가 연구한 식물 중 어느 것도 실제로 유전자 돌연변이를 나타내지 않았다는 사실이 밝혀졌습니다. 대신, 그가 관찰한 유전적 표현형 변이는 전위된 염색체 사이의 드문 교차로 인한 것으로 밝혀졌습니다.

따라서 돌연변이의 초기 개념은 가시적 표현형에 대한 유전적 연구에서 비롯되었습니다. 나중에 20세기 중반에 유전의 분자적 기초가 조사되기 시작했습니다. 유전 형질의 전달은 DNA라는 유전 물질의 정확한 자기 복제 과정으로 인해 발생한다는 것이 확인되었습니다.

오늘날 염색체 수준에서 유전 물질의 전체적인 구조적 변화는 염색체 이상으로 분류됩니다. 그들은 별도로 취급됩니다. 분자 수준에서 염색체의 매우 국소화된 영역의 변경만 돌연변이라고 합니다. 그들은 DNA에서 하나 이상의 유전자 또는 뉴클레오티드를 포함할 수 있습니다.

따라서 돌연변이는 뉴클레오티드 또는 하나 이상의 전체 뉴클레오티드의 당, 염기 또는 포스페이트의 치환, 결실, 추가 또는 변경을 유발합니다. 돌연변이가 단일 뉴클레오타이드에 변화를 일으킬 때 점 돌연변이라고 합니다. 여러 뉴클레오타이드가 변경되면 전체 돌연변이가 발생합니다. 돌연변이의 산물을 돌연변이라고 하며 유전자형, 세포, 폴리펩타이드 사슬 또는 개체가 될 수 있습니다.

돌연변이는 크게 체세포 돌연변이와 배아 돌연변이로 분류됩니다. 체세포에서 돌연변이가 발생하면 전체 유기체를 변화시키는 것이 아니라 돌연변이 세포가 속한 기관에서 표현형 변화를 일으킵니다. 결과 개체는 돌연변이 및 정상 조직에 대한 모자이크입니다.

네이블 오렌지(남아메리카에서 처음 발견되었을 때 오렌지에 인간의 배꼽과 유사한 오목하고 오목한 부분이 있기 때문에 그렇게 명명됨), 황금빛 맛있는 사과, 황제 씨 없는 포도, 일부 원예용 꽃 식물, 붉은 눈의 흰 부분 초파리 남성의 체세포 돌연변이의 예입니다. 식물에서 체세포 돌연변이는 출아 및 접목과 같은 영양 번식 방법에 의해 자손에게 전달됩니다.

생식세포 돌연변이는 생식세포에서 일어난다. 발아 돌연변이의 전형적인 예이자 아마도 처음으로 기록된 것은 다리가 짧은 양의 돌연변이일 것입니다. 1791년 미국 뉴잉글랜드의 세스 라이트(Seth Wright)라는 이름의 농부는 다리가 짧은 어린 양이 울타리를 넘지 못하고 다른 양떼들처럼 도망치는 것을 발견했습니다. 이를 장점으로 생각하여 다리가 짧은 어린 양을 사육하기 시작했습니다.

그는 암양 15마리와 숫양 1마리를 두었는데 그 중에서 다리가 짧은 양 떼를 만들었습니다. 구부러진 앞다리가 인간의 팔꿈치와 닮았기 때문에 이 견종(그리스어로 팔꿈치를 의미)에 콘이라는 이름이 주어졌습니다.

첫 번째 짧은 다리 양은 최근 조상 중 한 사람의 열성 돌연변이의 결과로 나타났습니다. Wright’s 농장에서 수행된 육종 작업에서 십자가는 이 어린 양이 돌연변이 유전자에 대해 동형 접합체이며 몇몇 암양은 이형 접합체임을 나타냅니다. 같은 돌연변이가 1925년 노르웨이의 양 무리에서 발생했다고 전해지며 또 다른 품종의 콘 양이 생산되었습니다.

돌연변이 유도:

1927년 H. J Muller는 외부 작용제나 돌연변이 유발원을 사용하여 Drosophila에서 돌연변이가 유도될 수 있음을 처음으로 보여주었습니다. 그는 1946년에 노벨상을 수상했습니다. 그는 파리에 X선을 조사했을 때 자손이 자발적으로 발생하는 돌연변이에 의해 생성된 것과 유사한 새로운 표현형을 나타내는 것을 발견했습니다.

그는 또한 X선의 선량을 증가시키면 돌연변이 빈도가 선형적으로 증가한다는 것을 발견했습니다. 1930년대에 이르러 X선, 감마선, 자외선과 같은 물리적 작용제 및 일부 화학 작용제가 모두 돌연변이 유발제로 효과적이라는 것이 확립되었습니다. 동시에 L. J. Stadler는 X선이 보리 식물에서 유전자 돌연변이를 일으킬 수 있음을 보여주었습니다. 방사선 및 화학 물질에 의한 돌연변이 유발은 아래에서 별도로 논의됩니다.

방사능:

방사선의 이론적 배경:

원자는 양전하를 띤 핵과 핵 주위를 도는 음전하를 띤 전자로 구성됩니다. 핵에는 전하를 띠지 않은 중성자와 양전하를 띤 양성자가 있습니다. 전자는 한 궤도에서 다른 궤도로 이동할 수 있습니다.

전자는 높은 에너지 준위로 점프할 때 에너지를 흡수하고 더 낮은 에너지 준위로 이동할 때 에너지를 방출합니다. 방출된 에너지는 전자기 복사의 형태입니다. 가시광선과 자외선, X선과 감마선은 모두 전자파입니다.

방사선은 에너지를 필요로 하는 화학 반응에 의해 염색체를 파괴합니다. 방사선의 돌연변이 유발 효과는 조직에 남아 있는 에너지의 양과 유형에 따라 다릅니다. 가시광선은 열의 형태로 에너지를 남기기 때문에 에너지가 덜한 복사입니다. 그러나 자외선(UV)과 같은 에너지 복사는 열과 활성화의 형태로 에너지를 남겨 화학 변화를 일으킵니다.

활성화는 전자를 원자의 내부 궤도에서 외부 궤도로 이동시키는 에너지 유형입니다. X선과 감마선은 열을 가하고 활성화할 뿐만 아니라 이온화 형태로 세포에 에너지를 남기는 고에너지 방사선입니다.

히로시마와 나가사키 원자폭탄 폭발:

1945년 8월 6일, 원자 폭탄이 히로시마에 폭발하여 78000명 이상의 사람들이 사망하고 많은 영향을 받은 생존자들이 남겨져 방사선이 인간에 미치는 영향에 대해 연구되었습니다. 8월 9일 나가사키 상공에서 두 번째 원자폭탄이 터졌다. 히바쿠샤(폭발을 입은 사람)와 히가이샤 희생자 또는 부상자라는 단어가 세상 사람들에게 이해되게 되었습니다.

광범위한 방사선을 받은 많은 사람들은 몇 년 동안 자녀가 없었습니다. 생존자 중 다수는 절단 및 전위와 같은 가시적인 염색체 이상을 보였습니다.

200rad 이상의 방사선을 받은 30세 이상의 사람은 젊은 연령층의 사람보다 방사선에 더 민감한 것으로 나타났습니다. 생존자의 약 2%가 다음 10년 이내에 백혈병에 걸렸습니다. 생존자의 아이들은 유전적 이상에서 감지할 수 있는 증가를 나타내지 않았습니다.

E. Altenberg는 자외선이 돌연변이를 유발할 수 있음을 처음으로 보여주었습니다. 자외선은 X선이나 감마선보다 파장이 길어 조직 깊숙이 침투할 수 없다. 그들의 돌연변이 유발 작용은 유전 물질이 조사된 표면 근처에 있는 박테리아, 곰팡이 포자 또는 기타 자유 세포로 제한됩니다. L.J. Stadler는 옥수수 식물의 꽃가루 알갱이에서 돌연변이를 유도했습니다.

그는 약 260nm 파장의 자외선(그림 20.3)이 돌연변이 유발에 더 효과적이라는 것을 발견했습니다. 실제로 DNA에 가장 쉽게 흡수되는 파장은 260nm이기도 하므로 UV 유도 돌연변이와 DNA 사이의 직접적인 상관 관계를 증명합니다. 태양은 강력한 UV 소스입니다.

따라서 태양 광선은 모든 살아있는 유기체의 돌연변이를 통해 광범위한 손상을 일으킬 것으로 예상됩니다. 그러나 다행스럽게도 상층 대기의 오존층은 290nm 미만의 대부분의 복사선을 흡수합니다. DNA에 떨어지는 자외선은 피리미딘 염기, 특히 티민에 의해 흡수됩니다. 인접한 피리미딘 사이의 가교가 일어나 티민 이량체를 형성합니다.

두 개의 티민은 4번과 5번 위치에서 결합하여 이량체를 형성합니다. 이량체 형성은 2개의 티민 잔기(TT), 시토신(CC) 또는 우리딘(UU) 또는 2개의 상이한 피리미딘(CT) 사이에서 발생할 수 있습니다. 시토신이 UV에 노출되면 네 번째와 다섯 번째 탄소 원자 사이의 이중 결합을 가로질러 물 분자가 추가됩니다(그림 20.4).

가열되거나 산성 조건에 노출되면 수화된 광생성물은 원래 형태로 되돌아갈 수 있습니다. 충분히 오래 유지되면 상보적 가닥의 피리미딘과 퓨린 사이의 수소 결합이 끊어져 해당 영역에서 가닥이 분리됩니다. 이중 가닥 DNA의 이량체화 및 수화 모두 DNA 복제에 영향을 미칩니다.

돌연변이 유발 물질로서의 화학물질:

점 돌연변이의 분자적 기초:

유전자 내의 뉴클레오티드 서열을 변경하는 돌연변이는 염기쌍 치환과 프레임 이동 돌연변이의 두 가지 유형이 있습니다. 염기쌍 치환에서 하나의 염기쌍, 예를 들어 AT는 CG 또는 GC와 같은 다른 염기쌍으로 대체될 수 있다. 여기에는 전환과 전환이라는 두 가지 추가 유형이 있습니다.

전이는 A = T 쌍이 G = C 쌍으로 대체되거나 그 반대의 경우 또는 T = A가 C =로 대체될 때와 같이 피리미딘이 피리미딘으로 대체될 때와 같이 퓨린이 다른 퓨린으로 대체되는 염기 변화입니다. G 또는 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 전이는 퓨린이 피리미딘으로 대체되는 염기의 변경입니다. 즉, A = T 쌍이 T = A 또는 C = G로 대체되거나 그 반대의 경우도 마찬가지입니다.

프레임 이동 돌연변이(mRNA에서 염기 삼중항의 정상적인 판독 프레임을 이동하기 때문에 그렇게 불림)에서 단일 염기 쌍이 중간 위치의 DNA에서 삭제되거나 DNA에 추가됩니다. 유전자 코드는 고정된 시작점에서 연속적인 염기 삼중항을 읽어야 합니다. 단일 뉴클레오티드가 삽입되거나 삭제되면 판독 프레임이 이동하고 모든 후속 삼중항은 다르게 판독됩니다.

삽입 또는 삭제 후 폴리펩티드 사슬의 전체 부분이 잘못 번역되어 “non-leaky” 표현형이 됩니다. 따라서 프레임시프트 돌연변이는 단일 삼중항에서 단 하나의 뉴클레오티드만 변경하여 하나의 아미노산만 잘못 배치함으로써 “누설” 표현형을 생성하는 염기쌍 치환과 다릅니다.

넌센스 및 미스센스 돌연변이:

삼중항의 돌연변이가 코돈을 변경하여 다른 아미노산에 의해 인식될 때 이를 미스센스 돌연변이(missense mutation)라고 합니다. 그러나 돌연변이가 특정 아미노산의 코돈을 사슬 종결을 알리는 코돈(넌센스 코돈)으로 변경하는 경우 이를 넌센스 돌연변이라고 합니다.

미스센스 돌연변이는 넌센스 돌연변이보다 더 자주 발생하며 일반적으로 폴리펩타이드 사슬에서 단일 아미노산 대체를 초래합니다. 그러한 사슬은 여전히 ​​생물학적 활성을 가질 수 있습니다. 넌센스 돌연변이는 폴리펩타이드 사슬의 조기 종결을 초래하여 사슬의 단편만 형성됩니다. 단편의 길이는 시작 코돈에서 넌센스 돌연변이의 거리에 따라 다릅니다.

화학물질에 의한 돌연변이:

이것은 돌연변이원의 가장 강력한 그룹입니다. 이 그룹의 화학 물질은 시험관 내에서 구아닌의 N-7 위치에 결합합니다. 생체 내에서 구아닌의 0-6 위치와 티민의 0-4 위치가 바람직합니다. 그들은 DNA에 있는 염기의 질소 원자에 알킬기를 전달합니다. 구아닌의 알킬화는 분자의 이온화를 유발하고 염기쌍 특이성을 변화시킵니다. 알킬화된 구아닌은 시토신 대신 티민과 쌍을 이룹니다.

따라서 복제 시 G = C에서 A = T 염기쌍으로의 전이가 있습니다. 퓨린의 알킬화는 당 염기 결합의 가수분해를 일으켜 DNA 분자의 백본에서 퓨린 염기가 손실되어 아퓨린 갭을 생성합니다.

DNA 복제가 발생하면 거의 모든 염기가 틈에 삽입될 수 있습니다. 간격에 잘못된 베이스를 삽입하면 전환과 함께 전환이 발생합니다. 이중 나선의 동일하거나 반대되는 가닥에 있는 구아닌 사이에 교차 연결을 형성하는 이관능성 알킬화제가 있습니다. 이로 인해 퓨린 갭이 더 자주 생성됩니다.

알킬화제의 예로는 니트로소구아니딘, 겨자 가스 및 겨자 화합물, 에틸 메탄 설포네이트(EMS) 및 에틸 에탄 설포네이트(EES), 알킬 할라이드, 황산 및 인산 에스테르, 에틸렌 이민 및 아미드 등이 있습니다.

전자가 풍부한 중심을 가진 친핵체와 결합하기 때문에 친전자성(전자 결핍) 반응물이라고 합니다. 이러한 화합물은 그 효과가 전리 방사선의 효과와 유사하기 때문에 방사성 모방이라고도 합니다.

EMS는 알려진 가장 강력한 돌연변이 유발 인자 중 하나입니다. 에틸기(-CH2 채널3) 구아닌으로, 그리고 훨씬 덜 자주 아데닌으로. 에틸화로 인해 구아닌과 아데닌이 쌍을 이루어 A – T⇋ G – C 전이가 발생합니다. EMS는 또한 4개의 염기 중 어느 것이든 삽입되어 전이를 일으킬 수 있는 아퓨린 틈을 생성합니다.

호변이성질체에 의한 염기 치환:

이중 나선 DNA의 퓨린-피리미딘 염기쌍은 주로 염기를 교차 연결하는 수소 원자의 위치에 의해 결정됩니다. 일반적으로 A는 T와 쌍을 이루고 G는 C와 쌍을 이룹니다. 그러나 염기는 수소 원자의 재배열(호변이성질체 이동)로 인해 대체 형태로 존재할 수 있습니다. 호변 이성질체는 드물고 불안정하며 일반적인 형태로 되돌아갈 수 있습니다.

Watson과 Crick은 염기가 DNA 복제 시점에 호변이성질체 형태로 존재했다면 새로운 가닥에서 잘못된 염기가 합성될 것이라고 제안했습니다. 다음 복제 주기에서 호변이성질체는 정상 형태로 돌아가고 두 가닥은 분리되며 이번에는 정상적인 올바른 염기가 새 가닥에서 합성됩니다. 이것은 하나의 염기쌍을 다른 염기쌍으로 대체하는 결과를 낳을 것입니다. i. 즉, A ⇋ G 및 T⇋ C 전환이 발생합니다.

이들은 정상적인 DNA의 염기와 유사한 구조를 가진 화학 물질로 DNA 복제 중에 정상 염기로 대체됩니다. 연구된 첫 번째 염기 유사체는 티민의 메틸기가 브롬으로 대체된 것을 제외하고는 티민(5-메틸우라실)과 유사한 화학 구조를 갖는 5-브로모우라실(5-BU)이었습니다.

5-BU가 성장하는 박테리아 세포를 포함하는 배지에 공급되면 5-BU가 티민 대신 DNA에 통합됩니다. 세포는 살아 남아 성장하며, 5-BU는 티민과 같은 짝짓기 특성을 가지므로 돌연변이를 전혀 일으키지 않습니다. 그러나 5-BU의 두 가지 호변이성체 형태, 즉 정상 케토 형태와 희귀 에놀 형태가 있습니다(그림 20.5).

희귀한 enol 형태가 DNA에 통합되면 수소 결합 특성으로 인해 아데닌 대신 구아닌과 쌍을 이룹니다. 그러나 케토 형태는 아데닌과 쌍을 이룹니다. 에놀 형태는 수명이 짧고 결국 케토 형태로 돌아갑니다.

DNA가 티민의 존재하에 복제될 때, 5-BU를 함유하는 가닥(현재 케토 형태)은 상보적 가닥에서 아데닌을 합성할 것입니다. 다음 복제 단계에서 A 가닥은 반대편에 있는 T 가닥을 합성합니다. 이러한 방식으로 GC 쌍은 AT 쌍으로 대체되어 전환 유형의 돌연변이가 발생합니다.

유사한 경우가 AT ⇌ GC 전환을 유도하는 아데닌의 화학적 유사체인 2-아미노-퓨린(2-AP)의 경우입니다. 일반적인 형태의 2-AP는 티민과 쌍을 이루며 돌연변이가 없습니다. 그러나 호변 이성질체 형태(이미노 형태)로 존재할 때 시토신과 두 개의 수소 결합을 형성합니다. 따라서 2-AP는 먼저 이미노 형태로 이동하여 아데닌을 대체한 다음 복제 중에 시토신과 쌍을 이루어 작용합니다. 또한 5-BU 유도 돌연변이체에서 복귀를 유도합니다.

아질산(HNO2) 질소 염기의 아미노 그룹을 제거하여 복제되지 않는 DNA에 작용하여 아데닌을 하이포잔틴으로, 구아닌을 크산틴으로, 시토신을 우라실로 전환합니다(그림 20.6). 변환은 그림에서 설명한 대로 AT → GC 및 GC → AT 전환으로 이어집니다. 유사한 방식으로 히드록실아민(NH2OH) 하이드록시-메틸-시토신을 우라실로 변경하여 AT → GC 전환을 유도합니다. 이러한 돌연변이는 다른 염기 유사체의 효과뿐만 아니라 자체 효과(역돌연변이)를 역전시킬 수 있습니다.

아크리딘 염료는 DNA에 삽입되어 작용합니다. 삽입제는 이중 가닥 DNA 분자의 쌓인 염기쌍 사이에 스스로를 삽입하여 작용하는 평면 다환식 분자입니다. 그 결과 인접한 염기쌍 사이의 거리가 두 배가 됩니다. 아크리딘 돌연변이는 높은 비율의 자발적 복귀를 나타냅니다.

일반적으로 복귀는 1차 돌연변이를 수반하는 동일한 유전자 내의 2차 억제인자 돌연변이로 인한 것입니다. 아크리딘 유도 돌연변이는 유전자 산물의 기능을 완전히 상실하기 때문에 ‘비누출’입니다. 아크리딘에는 중요한 형광색소 및 방부제, 트리파노사이드로 사용되는 페난트리딘(브롬화에티듐과 같은), 중요한 발암물질인 다환 탄화수소가 포함됩니다.

에톡시 카페인, 우레탄 및 포름알데히드와 같은 특정 화학 물질은 돌연변이를 유발하는 유기 과산화물과 자유 라디칼을 생성합니다. 그들은 아마도 핵산 염기의 파괴를 일으켜 단일 가닥이 파손될 수 있습니다.

자매 Chromatid 교환:

자매 염색분체 교환(SCE)은 분명히 상동성인 염색체 유전자좌에서 DNA 복제 산물의 교환을 나타냅니다. 최근 몇 년 동안 SCE 분석은 DNA 손상 연구를 위한 민감한 방법으로 중요성을 얻었습니다. SCE를 유도하는 물질은 돌연변이원 및 발암 물질(암 유발 물질)로도 활성인 것으로 보입니다. DNA 복구 메커니즘이 결핍된 일부 인간 유전 질환은 SCE 형성의 이상과 암 소인을 보여줍니다.

SCE는 BrdU를 DNA에 통합하여 세포에서 유도됩니다. 세포는 1 또는 2주기 동안 BrdU로 처리됩니다. 그들은 두 번째 주기 후 중기에서 수확되어 염색되고 분석됩니다. BrdU 외에, 알킬화제 및 프로플라빈도 SCE를 유도합니다.

SCE 형성을 초래하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. SCE 분석은 화학 요법에서 환자에게 제공되는 일부 약물의 세포 유전적 영향을 추정하는 데 유용합니다. 더 높은 빈도의 SCE는 환경 오염 물질에 노출되었거나 흡연 습관이 있는 사람에게서 발견되었습니다.


표현형과 유전적 변이

유전적 변이는 집단에서 볼 수 있는 표현형에 영향을 미칠 수 있습니다. 유전적 변이는 집단 내 유기체의 유전자 변화를 설명합니다. 이러한 변화는 DNA 돌연변이의 결과일 수 있습니다. 돌연변이는 DNA의 유전자 서열의 변화입니다. 유전자 서열의 변화는 유전된 대립유전자에서 발현되는 표현형을 변화시킬 수 있습니다. 유전자 흐름은 또한 유전적 변이에 기여합니다. 새로운 유기체가 집단으로 이동하면 새로운 유전자가 도입됩니다. 새로운 대립유전자를 유전자 풀에 도입하면 새로운 유전자 조합과 다양한 표현형이 가능합니다. 감수 분열 동안 다른 유전자 조합이 생성됩니다. 감수 분열에서 상동 염색체는 무작위로 다른 세포로 분리됩니다. 교차 과정을 통해 상동 염색체 간에 유전자 전달이 일어날 수 있다. 이러한 유전자 재조합은 집단에서 새로운 표현형을 생성할 수 있습니다.


오디션

3.07.5.2 돌연변이

미스센스 돌연변이는 DFNA8/12 계열의 영향을 받은 개체에서 발견되었으며 우성 음성 메커니즘이 제안되었지만 반수체 부족도 가능한 것으로 간주됩니다( Verhoeven, K. et al., 1998). DFNA8/12 가족에서 영향을 받는 개인 간의 발병 연령 및 표현형의 차이에 대한 이유는 명확하지 않습니다. 그러나 위치 1057, 1619 및 1837에서 시스테인 잔기를 변경하는 3개의 미스센스 돌연변이는 진행성 손실과 관련이 있습니다. 지금까지 7개의 서로 다른 missense 돌연변이가 보고되었으며 vWF 영역의 돌연변이는 고주파수 난청을 유발하는 반면 ZP 도메인의 돌연변이는 중간 주파수 손실을 일으키는 것으로 보입니다(Naz, S. et al., 2003 ).

레바논 DFNB21 계열에서 영향을 받은 개체는 스플라이스 부위 돌연변이에 대해 동형 접합체였습니다. 최근에는 Naz S. et al. (2003)은 이란과 파키스탄의 두 혈연 DFNB21 가족에서 엑손 5 및 엑손 20 프레임시프트 돌연변이를 보고했습니다. 두 가족 모두에서 청력 상실은 언어 전 언어였으며 중등도에서 중증 범위였습니다.


감사의 말

수행된 분석에 대한 초기 토론에 대해 M.E. Hurles와 R. Durbin에게 감사드립니다. TCGA(Cancer Genome Atlas), ICGC(International Cancer Genome Consortium) 및 보충 데이터 세트 1에 인용된 모든 이전 연구의 저자에게 체세포 돌연변이 데이터에 대한 무료 액세스를 제공한 데 대해 감사드립니다. 이 작업은 Wellcom Trust(보조금 098051)의 지원을 받았습니다. S.N.-Z. Wellcome-Beit Prize Fellow이며 Wellcome Trust Intermediate Fellowship(그랜트 WT100183MA)을 통해 지원됩니다. P.J.C. Wellcome Trust Senior Clinical Research Fellowship(그랜트 WT088340MA)을 통해 개인적으로 자금을 지원받습니다. J.E.S. 분자 생물학 연구소(MC_U105178808)에 대한 MRC 보조금으로 지원됩니다. 학사 로스 알라모스 국립 연구소의 J. Robert Oppenheimer Fellowship을 통해 지원됩니다. P.H.J. Wellcome Trust, MRC Grant-in-Aid 및 Cancer Research UK(프로그램 보조금 C609/A17257)의 지원을 받습니다. 이 연구는 계약 DE-AC52-06NA25396에 따라 미국 에너지부 국가핵안보국의 지원을 받는 Los Alamos 국립 연구소 기관 컴퓨팅 프로그램에서 제공한 리소스를 사용했습니다. Los Alamos 국립 연구소에서 수행된 연구는 미국 에너지부의 국가 핵 안보국(National Nuclear Security Administration)의 후원 하에 수행되었습니다.


결과

염기 치환 돌연변이율.

비록 넌센스 돌연변이에만 초점을 맞춘 질병-유전자 데이터를 사용하여 인간 돌연변이율을 추정하려는 초기 시도(8), 돌연변이 스펙트럼과 부위별 비율 모두에 대한 보다 정확한 추정은 현재와 같이 과오 돌연변이를 포함함으로써 얻을 수 있습니다. 공부하다. 예를 들어, 넌센스 돌연변이에 대한 초점의 한 가지 한계는 3개의 종결 코돈(TAA, TAG 및 TGA)에 C가 없기 때문에 코딩 가닥에서 뉴클레오티드 C에 대한 돌연변이가 검출될 수 없다는 것입니다. 또한, 종결 코돈 A+T가 풍부하고 A+T(여기서 "+"는 두 가닥의 전체 구성을 의미함) 생산 방향으로 상당한 돌연변이 편향이 있으며(9), 이 세 코돈에 초점을 맞추면 전체 돌연변이율. 마지막으로, missense 돌연변이를 포함하면 샘플 크기가 상당히 증가합니다.

이 연구에 관련된 유전자의 경우 염기 치환 돌연변이의 평균 비율은 상염색체 및 X-연관 유전자좌(괄호 안의 SD)에 대해 세대당 부위당 각각 11.63(1.80) 및 11.22(3.23) × 10 -9입니다. 에스1). 후자의 추정치를 성별에 따른 노출의 1:1 발생률로 조정하면 14.81(4.26) × 10 -9 의 상염색체 등가 추정치가 산출되며, 이는 직접 상염색체 추정치와 크게 다르지 않습니다. 남성과 여성에서 동일한 시간을 보내는 유전자에 대한 평균 통합 추정치는 세대당 사이트당 12.85(1.95) × 10 -9입니다. 많은 오류 소스가 데이터세트 S1의 궤적별 추정치에 기여하지만, 이들은 모두 전체 평균 추정치의 SE에 포함됩니다.

A+T 방향의 보편적인 돌연변이 압력.

다음을 제외한 모든 특성이 잘 알려진 종에서와 같이 Caenorhabditis elegans (10) 인간의 새로운 돌연변이에 대한 전이 대 전이 비율은 무작위 돌연변이 모델에서 예상되는 0.5의 값보다 상당히 큽니다(여기서 모든 뉴클레오티드는 서로 동일한 상태로 돌연변이할 확률이 있으며, 그 중 하나는 다음 중 하나입니다. 항상 전이 표 1) (9 ⇓ ⇓ ⇓ –13)입니다. 이것은 주로 G:C → A:T 전이의 높은 발생률의 결과입니다(여기서 콜론은 가닥 사이의 Watson-Crick 결합을 나타냄). 원시 인간 돌연변이 스펙트럼은 또한 A+T 대 G+C 방향으로 우세한 돌연변이를 나타내는 다른 모든 잘 특성화된 진핵생물 종에서의 관찰과 일치합니다. 이러한 불일치는 돌연변이 평형 상태의 게놈에 대한 예상과 반대이며, 이는 양방향으로 반드시 동일한 수의 돌연변이를 나타낼 것입니다.

인간의 원시 염기 치환 돌연변이 스펙트럼 요약 및 다른 모델 종에 대한 새로운 스펙트럼과의 비교

조건부 돌연변이 비율, 즉 시작 염기의 발생률에 의해 가중치가 부여된 돌연변이 비율로부터 돌연변이 압력 단독(참조 9, p. 130) 및 모든 종에서 예상되는 평형 A+T 조성을 추정하는 것이 가능합니다. 잘 정의된 돌연변이 스펙트럼을 사용하면 침묵 사이트에서도 실제 A+T 구성을 초과합니다(표 2). 모든 게놈이 새로운 뉴클레오티드 구성 평형을 향해 진화한다는 증거가 없기 때문에 이 패턴에 대한 유일한 설명은 A+T에 대한 방향성 돌연변이 압력이 C+G를 선호하는 어떤 형태의 선택에 의해 상쇄된다는 것입니다. Bulmer(14)의 접근 방식에 따라 드리프트-돌연변이-선택 균형의 가정 하에 돌연변이 기대치에서 관찰된 염기 구성의 편차가 전적으로 4의 함수임을 나타낼 수 있습니다.N이자형NS (2N이자형NS 반수체의 경우). 이 합성 매개변수는 선택력(NS) 드리프트 1/(2)의 거듭제곱N이자형), 어디 N이자형 는 유효 인구 규모이며, NS C+G 뉴클레오티드의 평균 선택 이점입니다.

조건부 돌연변이율, 돌연변이 압력 단독 하에서 예상되는 평형 A/T 조성 및 A/T의 평균 척도 선택 단점의 크기

결과 추정치 4N이자형NS 모든 종에 걸쳐 0.35에서 1.61의 좁은 범위에 속하며, 이는 뉴클레오티드 수준에서 염기 구성에 작용하는 선택의 평균 크기가 다양한 종에서 드리프트의 힘과 동일한 크기임을 의미합니다. 비슷한 수준의 불변성 4N이자형NS 미생물 및 다세포 진핵생물에 걸친 코돈의 세 번째 위치에 있는 뉴클레오티드 구성과 관련하여 이전에 언급되었습니다(9). 놀랍게도, 계통 발생 데이터를 사용하여 Kondrashov et al. (15) 4의 추정치를 얻었다N이자형NS 유인원 계통에서 코돈 사용량에 대한 1.00의 값은 여기에 제공된 추정치(0.99)와 거의 동일합니다.

효과적인 개체군 크기가 미생물에서 다세포 종으로 수십 배 감소한다는 데는 거의 의문의 여지가 없기 때문에(16), 대략적인 불변성은 4입니다.N이자형NS 이질적인 분류군에 걸친 뉴클레오티드 사용을 위해서는 상당한 증가가 필요합니다. NS 다세포 계통에서 뉴클레오티드 조성에 대해 작동합니다. Although translation-associated selection (e.g., codon bias) is likely to be a factor in the evolution of nucleotide usage in coding DNA, biased gene conversion in the direction of G+C composition appears to be an equally, if not more, powerful force that applies to all genomic regions in sexually reproducing species (9). However, because the power of gene conversion appears to be considerably greater in yeast than in animals (which have substantially lower rates of recombination per physical distance along chromosomes), this factor alone appears to be incapable of explaining the pattern noted previously. Still another factor favoring G/C composition is the enhanced stability of G:C relative to A:T Watson–Crick bonds.

Regardless of the causal mechanism(s), the existing data clearly indicate that the absolute intensity of selection favoring G+C composition is substantially magnified in species with reduced effective population sizes. This pattern is expected if the disadvantage of suboptimal nucleotides cumulatively increases as the genome-wide nucleotide composition deviates further from the selectively optimal state [a form of synergistic epistasis (17)]. As selection does not become effective until the selection coefficient of a mutation (NS) approaches the power of drift (1/2N이자형), under this hypothesis, one would expect the nucleotide composition to be driven from the selective optimum by mutation until NS is approximately equal to 1/(4N이자형), or equivalently 4N이자형NS is ∼1.00. Once this critical value of NS is reached, mutation pressure would be incapable of pushing nucleotide composition to a more extreme value, with the equilibrium being defined by the ratio of mutation pressures and a scaled selection parameter near 4N이자형NS of approximately 1.00. Consistent with this view, the results in Table 2 imply average values of 4N이자형NS across species equal to 1.02 (0.18), 1.04 (0.08), and 0.78 (0.18) for coding DNA, silent sites, and total genomic DNA respectively, none of which are significantly different from 1.0.

If this interpretation is correct, then genomes that are in mutation-selection-drift equilibrium will have an A+T composition defined by the bias in mutation pressure alone, the approximate expectation being: from equation 6.2 in Lynch (9), where 미디엄 is the ratio of the summed mutation rates involving G+C → A+T changes to the summed rates involving G+C ← A+T changes. Although this invariant pattern is “universal” only in the context of the current collection of species with well defined mutational features, because the phylogenetic diversity of this group is very substantial, it is likely to have broad applicability.

The predominance of A:T → G:C and G:C → A:T changes among base-substitutional mutations in the human genome has previously been inferred by other methods, some potentially influenced by selection biases (18 ⇓ –20). In primates, C → T transitions arise at CpG dinucleotide sites approximately 15 times the mutation rate observed at other sites (8, 21), ostensibly because of the spontaneous oxidative deamination of methylated cytosines at CpG sites. Consistent with this view, CpG sites in 애기장대 that are specifically methylated do have elevated mutation rates, although methylation alone does not completely explain the high rate of G:C → A:T transition in this species, even at CpG sites (11). It is common for the CpGs within human somatic cells to be 20% to 80% methylated (22), although the degree of methylation in germline cells is less clear, and in 초파리 그리고 척추관협착증, which do not have detectable levels of methylation, other mechanisms must be responsible for the elevated rate of G:C → A:T mutation.

Insertions and Deletions.

In the human genome, small (1–50-bp) deletions are approximately three times as common as insertions of the same size, with both types of changes exhibiting very similar scaling with the size of the fragment involved in the mutational event (Fig. 1). In both cases, the mutation frequency declines with the 1.82 power of fragment size. Among segregating mutations in the human population, deletions are also 2.3 to 4.1 times more common than insertions (23, 24), consistent with the threefold bias at the mutational level assuming that both types of alterations are equally deleterious.

The size-frequency spectrum of insertion and deletion mutations in human genes, summed over autosomal-dominant and X-linked genes. The scaling of frequency (NS) with length of the mutation () is NS = 0.56 −1.82 (NS 2 = 0.957) and NS = 0.67 −1.82 (NS 2 = 0.973) for insertions and deletions, respectively. These regressions exclude the plotted data points for mutations with size changes that are multiples of 3, which leave the reading frame intact and in some cases have minimal phenotypic effects (and therefore go undetected), and also only employ mutations in size classes up to = 20, beyond which sample sizes are very small and sporadic. For the latter reason, the data beyond = 10 are also pooled into windows of three base sizes and divided by 3 to retain the appropriate scale.

From the fitted functions in Fig. 1, which ignore 3N-sized mutations (some of which apparently go undetected because they leave the reading frame intact), the total numbers of expected 1- to 50-bp mutations in the data set (corrected for detectability) are 2,585 and 903 for deletions and insertions. Comparing these numbers with the expected number of base-substitutional mutations (after correcting for the number of undetected mutations of this sort see 행동 양식), the extrapolated estimates of the deletion and insertion rates become 0.58 and 0.20 × 10 −9 per site per generation. Thus, taken together, insertion and deletion mutations are only approximately 6% as common as those involving single-base substitutions.

Cost of Introns.

The mutational cost of introns can be estimated in units of numbers of coding-site equivalents by considering the ratio of targets, NSNS (number of introns per gene divided by number of coding nucleotides per gene), and NS미디엄 (number of observed mutations to defective alleles resulting from altered splicing divided by number resulting from coding-region alterations here defined by the total of all base-substitution mutations and all insertion/deletions smaller than 50 bp in length not known to affect splicing). The ratio of these ratios, NS미디엄/NSNS, provides an estimate of the average cost of an intron at a locus in units of numbers of coding nucleotides.

The average cost of an intron is approximately 30.8 (2.1) base pair equivalents (Fig. 2). In other words, in terms of the mutational target size to defective alleles, the addition of an intron to a human gene is on average equivalent to adding approximately 31 nucleotides to the coding region. This estimate is almost certainly downwardly biased because some coding-region mutations probably alter splicing (and go undetected in studies without cDNA sequencing) and some mutations undetected by target-locus sequencing may actually be deep within intron sequence (which, in almost all studies, has not been assayed).

The cost of introns in human genes in units of the cost of coding nucleotides. The solid diagonal line denotes the average ratio of the values on the vertical and horizontal axes, 30.8. The dashed lines, for reference, denote ratios of 10 (lower) and 100 (upper). Thus, the mutational cost of an intron in a typical human gene is equivalent to adding 30.8 coding nucleotides, and for the vast majority of loci this cost falls within the range of 10 to 100.

It should also be realized that the relative intron costs presented here are functions of the selective constraints on the coding DNA at a locus. All other things being equal, genes with very strong constraints on coding sequence will yield lower relative measures of intron costs at the locus, despite the fact that the absolute cost of introns (in units of numbers of nucleotides reserved for proper splice-site recognition) is likely to be relatively constant across loci.

A more direct estimate of the mutational cost of introns can be obtained as follows. Conservatively assuming that all mutations affecting splicing are detectable, then after correcting for the detectability of base substitutions, there appear to be approximately 0.036 splicing mutations per base-substitution in an average human gene, which for the loci analyzed here, implies a mutation rate to defective alleles associated with splice-site mutations of 69.6 × 10 −9 per intron per generation. Thus, taking into consideration that this estimate is likely to be downwardly biased, with an average of eight introns per protein region, a typical human gene experiences an elevation in the mutation rate to defective alleles of approximately 10 −6 per generation that an intron-free allele would otherwise avoid.


Glial Progenitors as Targets for Transformation in Glioma

Shirin Ilkhanizadeh , . Anders I. Persson , in Advances in Cancer Research , 2014

9 Concluding Remarks and Future Perspectives

The wide-spread distribution and life-long proliferative capacity of OPCs match the temporal and regional occurrence of gliomas, and therefore represent targets for transformation ( Fig. 1.6 ). Genetically distinct gliomas displaying PDGFRA amplifications, IDH1 R132H mutations, and H3F3A mutations express the OPC-related genes OLIG2, NKX2.2, PDGFRα and SOX10, implicating a common cell of origin ( Sturm et al., 2012 Verhaak et al., 2010 ). Even mesenchymal gliomas may arise from OPCs as novel data suggest that defined intrinsic factors and influence from the tumor microenvironment enable gliomas to toggle between proneural and mesenchymal phenotypes ( Bhat et al., 2013 Mao et al., 2013 ). An emerging focus on OPCs in gliomagenesis will provide critical information to researchers studying etiology, tumor microenvironment, and therapeutic intervention in glioma.

그림 1.6 . OPCs, but not NSCs, are highly abundant in regions where IDH1 R132H mutant and H3F3A K27 mutant tumors arise in GBM patients, implicating their role in gliomagenesis.


Gene Koh and Xueqing Zou contributed equally to this work.

소속

Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, CB10 1SA, UK

Department of Medical Genetics, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge, CB2 0QQ, UK

Gene Koh, Xueqing Zou & Serena Nik-Zainal

MRC Cancer Unit, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge, CB2 0XZ, UK

Gene Koh, Xueqing Zou & Serena Nik-Zainal

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기여

SNZ, GK, and XZ contributed to manuscript writing. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.

Authors’ information

Twitter handles: Gene Koh (@GeneChChKoh), Xueqing Zou (@xueqing_zou), Serena Nik-Zainal (@SerenaNikZainal).

교신 저자


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각주

Funding information and disclosures are provided at the end of the article. Full disclosure form information provided by the authors is available with the full text of this article at Neurology.org/NG.

The Article Processing Charge was funded by NIH grant.

  • Received February 14, 2018.
  • Accepted in final form May 21, 2018.
  • Copyright © 2018 저자. Published by Wolters Kluwer Health, Inc. on behalf of the American Academy of Neurology.

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