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신경계와 면역계 사이의 주요 상호작용 메커니즘은 무엇입니까?

신경계와 면역계 사이의 주요 상호작용 메커니즘은 무엇입니까?


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우리는 대중 과학을 통해 심리적 상태가 면역 체계에 영향을 미친다는 것을 알고 있습니다("자신이 아프다고 걱정하는 것" 등). 그러나 신경계가 면역 체계에 정보를 전달하는 실제 메커니즘은 무엇입니까?

세포 매개체가 생각나지만 신체의 어디에서 신경 세포가 인터루킨이나 다른 요인을 방출할까요? (다시 말해서, 뉴런은 정상적인 세포 대사의 일부로 이러한 요인을 방출하고 부작용은 면역 시스템과의 의사 소통 효과입니까?)


우리가 질병에 걸리는 것을 막는 것은 면역 체계만이 아닙니다. 내 생각에는 많이 걱정한다고 감기에 걸리지는 않을 것입니다. 오히려 심혈관계(부정맥, 고혈압, 협심증) 또는 변연계(공황 발작, 발한 발작 등)에 문제가 생길 수 있습니다.

연결은 많습니다. 여기에 몇 가지 가능한 것들이 있습니다:

  1. 우리 몸에는 (갑상선과 같이) 조밀하게 신경이 분포되어 있거나 신경계의 일부인 (뇌하수체, 골단과 같은) 많은 땀샘이 있습니다. 그들은 호르몬을 혈액으로 직접 방출하고 호르몬 프로필을 불안정하게 만들어 면역 체계에 영향을 줄 수 있습니다.

  2. 교감/부교감 신경계는 중추신경계(N.vagus, carotide sinus sinus 등)의 직접적인 통제를 받으며 수축(=> 협심증, 고혈압) 또는 확장(종창, 장 운동 문제 -> 변비 등) 작은 혈관. 이것만으로도 너무 많은 다른 메커니즘을 시작하여 아플 뿐만 아니라 사망에까지 이르게 할 수 있습니다.

신경계와 면역계 사이의 연결에 대해 말하면서 우리는 다음을 고려해야 합니다.

  1. 예를 들어, 아드레날린과 같은 많은 신경 매개체는 면역 세포에 분명한 영향을 미칩니다.
  2. 신경 종말에 의해 방출되는 매개체와 체액 인자는 시냅스 틈 외부로 쉽게 확산되고 국소적으로 작용하여 면역 반응을 약화시킬 수 있습니다.

pubmed에 올라온 첫 번째 내용은 다음과 같습니다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3144148/ 따라서 분명히 면역 세포 자체에 직접적인 신경 전달 물질 수용체가 있습니다. 좋아하는 신경 전달 물질을 선택하고 "xyz와 면역 체계"를 검색하십시오.

그러나 이것이 면역 기능의 대규모 변화에 실제로 영향을 미치는 측면에서 얼마나 관련이 있는지 말할 수는 없습니다. 나는 이전 포스터 Alexander Galkin이 신경계가 대규모의 복잡한 면역 체계 변화를 조정하는 능력을 가진 호르몬에 영향을 미친다는 점에서 옳았다고 생각합니다. 그것은 대통령이 장군들에게 군대 이동을 조직하고 얼마나 많은 군대를 배치하고 목표물이 무엇인지 등을 조직하도록 부르는 것과 같습니다.

나는 단지 우리의 "병사들"이 실제로 휴대전화를 휴대하는 이야기를 추가하고 싶었습니다. 대통령이 원한다면 군대를 직접 소집할 수 있다.


췌장암의 기질 생물학에서 신경-암 상호작용


종양 기질에서 다양한 세포 유형과 암세포의 상호 작용은 오늘날 인간 암의 진행과 결과에 운명을 결정하는 역할을 하는 것으로 인식되고 있습니다. 암 세포와 염증 세포, 암 관련 섬유아세포, 내피 세포 및 혈관주위세포와 같은 여러 기질 구성요소와 잘 설명된 상호작용에도 불구하고 신경 세포와의 독특한 관계에 대한 조사는 여전히 첫 걸음에 있습니다. 풍부한 기질을 가진 췌장암(PCa)은 암 세포와 desmoplastic 기질에 내장된 종양 내 신경 사이에 상호 영양 상호 작용을 하는 악성 종양의 가장 잘 연구된 예 중 하나입니다. PCa의 신경은 신경 성장 인자(NGF), 신경교 세포 유래 신경 영양 인자(GDNF), 프랙트알킨과 같은 신경 케모카인의 아르테민 및 노르에피네프린과 같은 자율 신경 전달 물질과 같은 신경 영양 인자의 풍부한 공급원입니다. MMP(matrix-metalloproteinase) 상향 조절을 통해 신경 침범(NI)을 유발하고 생존 신호 전달 경로를 활성화합니다. 유사하게, PCa 세포 자체는 놀라운 신경 가소성을 수반하는 풍부한 영양 물질을 췌장 내 신경에 제공하여 NI 및 암 확산, 증강된 국소 신경 감시, 신경 민감화 및 신경병증 통증에 대한 더 많은 경로의 출현으로 이어집니다. NI와 PCa 관련 데스모플라시아의 강한 상관관계는 신경, PCa 세포, 그리고 종양 데스모플라시아를 생성하는 근섬유아세포 및 췌장 성상 세포와 같은 기타 기질 파트너 사이에 삼각 관계의 잠재적 존재를 시사합니다. 따라서 인간 암의 고전적인 특징은 아니지만 신경-암 상호 작용은 PCa에서 암-기질 상호 작용의 필수 하위 클래스로 간주될 수 있습니다. 현재 기사는 PCa에서 지금까지 알려진 신경-암 상호작용에 대한 개요를 제공하고 인간 PCa의 기질 생물학에서 그들의 불길한 역할을 설명합니다.


우리의 일

유전이 어린이의 간질에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 조사

약리학 부교수인 Jennifer Kearney 박사는 Northwestern Memorial Hospital 및 Ann and Robert H. Lurie Children’s Chicago 병원의 임상의와 협력하여 개인의 유전적 배경이 간질에 미치는 영향을 알아봅니다.

분자 및 세포 수준에서의 신경 신호

약리학 교수인 Geoff Swanson 박사는 정상적인 상황에서, 기억 과정에서 뇌 세포가 서로 통신하는 방법과 질병에서 그 과정이 어떻게 잘못되는지 연구합니다.

파킨슨병에 대한 기계론적 기반 치료 기회 개발

약리학 조교수인 Loukia Parisiadou 박사는 파킨슨병의 분자적 기초를 이해하기 위해 세포, 분자, 네트워크 및 행동 수준에 걸친 다학문 접근 방식을 사용합니다.

선구적인 학술 약물 발견

약리학 교수이자 분자생물학 및 생화학 교수인 John G. Searle 교수인 Daniel Martin Watterson 박사는 세포가 서로 통신하는 방식에 중요한 생물학적 메커니즘을 연구합니다. 이 연구는 생리학적 경로를 조절하는 중요한 생물학적 과정과 분자, 그리고 알츠하이머병, 뇌 손상 및 암과 같은 질병에서 이들이 어떻게 변경되는지에 대한 기본 및 번역 지식을 발전시키고 있습니다. 목표는 질병 진행에 개입할 수 있는 새로운 약물 치료법을 개발하는 것입니다.

이온 채널의 돌연변이가 질병을 일으키는 이유 조사

약리학 조교수인 Paul DeCaen 박사는 이온 채널이라고 하는 단백질 종류가 질병을 일으키는 이유를 연구합니다. 그의 목표는 이러한 질병에 개입하여 질병이 발생하지 않도록 하거나 질병이 이미 나타난 후에 통제하는 것입니다.

칼슘 신호의 분자 및 세포 생리학 조사

약리학 교수인 Murali Prakriya 박사는 세포 칼슘 신호가 생성되는 방식과 이러한 칼슘 신호가 뉴런, 성상세포 및 면역 세포의 기능적 행동에 어떻게 영향을 미치는지 연구합니다.

신경 전달 물질의 기본 분자 메커니즘 이해

약리학 조교수인 Antonio Sanz-Clemente 박사는 시냅스 침묵의 기초가 되는 분자 메커니즘과 신경 질환에 대한 기여를 연구합니다.


소개

미생물총은 숙주 유기체와의 상호 시너지 효과로 특정 틈새에 살고 있는 다종 미생물 군집으로 구성됩니다. 박테리아 외에도 미생물군에는 곰팡이, 고세균, 원생동물(1, 2)이 포함되며 여기에 바이러스가 추가되어 미생물 세포(3)보다 훨씬 더 많은 것으로 보입니다. 총 면적이 400m 2 인 상피 장벽이 있는 위장관(GIT)은 외부 환경에 가장 많이 노출되는 복잡하고 개방된 통합 생태계입니다. GIT에는 인간 DNA보다 150~500배 많은 유전자가 포함된 관련 미생물군집과 12개의 서로 다른 문(phyla)에 속하는 최소 10 14개의 미생물이 포함되어 있습니다(1, 4𠄷). GIT 미생물군은 숙주 유전학, 성별, 연령, 면역 체계, 해부학적 매개변수, 건강/질병 상태, 지리학적 및 사회경제적 요인(도시 또는 시골, 위생 조건), 치료, 다이어트 등(8, 9). 최근 메타게놈 데이터에 따르면 구성 요소 종의 대부분이 같은 시간에 같은 사람에게 존재하지 않지만 건강한 개체에 풍부한 종은 거의 없으며 다른 종은 덜 대표됩니다(4, 7). 소화관 분절을 따라 분포하는 것 외에도, 3개의 별개의 횡단 미세서식지의 GIT 미생물군, 즉 장 내강의 부유 세포, 점액층 및 각각 상피 세포의 표면에 부착된 세포도 다릅니다. 삼).

최근 발견에 따르면 GIT의 미생물 군집화는 태반 미생물군집 프로파일에 의해 밝혀진 바와 같이 출생 전에 시작되며, 인간의 구강과 일부 유사성을 공유하는 것으로 밝혀진 Firmicutes, Proteobacteria, Tenericutes, Bacteroidetes 및 Fusobacteria 그룹의 구성원으로 구성됩니다. 마이크로바이옴(10). 또한 만삭아의 태변은 양수, 질 및 구강에서 일반적으로 발견되는 30개의 속을 포함하는 무균 상태가 아닙니다(8, 9, 11). 우리는 박테리아가 주로 질관에서 이러한 부위에 도달한다고 가정할 수 있지만 선택적 전위도 가능합니다. Archaea는 또한 임산부의 질내 미생물군에서 검출되었으며, 이는 모자간 전염을 설명합니다(12).

질식으로 태어난 영아는 어머니의 질내 미생물총에서 유래한 종을 포함하는 미생물총을 가지고 있습니다. 반대로 제왕절개 분만 아기의 경우, 미생물군은 피부 미생물군과 유사하며 프로피오니박테리움 종 그리고 포도상구균 종 (13).

일반적으로 임신 기간과 출생 후 첫 1,000일이 중재를 위한 가장 중요한 기간이며 이 시점에서 이루어진 조정은 아동의 성장과 발달을 개선할 가능성이 있다는 것이 일반적으로 인정됩니다(14). 전달 방식은 미생물총 발달을 통한 면역학적 성숙에 영향을 미치는 것으로 보입니다. 제왕절개로 분만된 어린이는 항체 분비 세포 수가 더 많은 것으로 밝혀졌습니다(11).

또한 모유는 GIT 미생물군과 면역 체계 발달에 관여합니다. 이 천연 기능성 식품은 영양 성분 외에도 신생아 장의 성숙과 미생물 군집의 구성을 조절하는 수많은 생리 활성 물질과 면역 성분을 함유하고 있습니다. 수많은 연구에 따르면 모유 수유는 리소자임, sIgA, 알파-락트알부민, 락토페린뿐만 아니라 유리 올리고당, 복합 지질 및 기타 당접합체를 포함한 복잡한 분자 혼합물에 의해 부여된 유아에서 보호 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다(14). 글리코마크로펩티드의 방출과 함께 당단백질 k-카제인의 단백질 분해 처리는 모유 수유 유아의 장 상피 세포 수용체와의 경쟁을 통해 병원균에 의한 장의 집락화를 방지합니다. 락토페리신은 강력한 항균제로서 모유 수유 영아에서 위장 및 호흡기 감염으로 인한 영아 사망률 감소를 설명합니다(14, 15). 또한, 모유에는 縐 9개의 세균 세포/L(16) 및 증식을 자극하는 프리바이오틱 올리고당(프룩탄)이 포함되어 있습니다. 비피도박테리움 종 그리고 유산균 spp., 후속 분유는 장구균과 장내 세균의 증식을 자극합니다(17, 18). 영아가 성장함에 따라 고형 식품이 도입되어 미생물군 다양성이 증가하고 미생물군 군집이 성인과 유사한 상태로 진화합니다. 일부 지배적 인 enterotypes는 박테로이데스, 프레보텔라, 그리고 루미노코커스 속이 인식되고 있지만, 성체 미생물군의 최종 구성은 독특하고 이 특징을 이끄는 요인은 여전히 ​​논쟁의 여지가 있습니다(19).

매우 활동적인 미생물 군집은 숙주와 상호 작용하고 많은 유익한 역할을 하는 것으로 나타났으며, 이는 숙주 유기체의 내성을 설명합니다. GIT 미생물총은 에너지 수확 및 저장에 관여하며, 특정 대사 경로와 효소로 인해 숙주 대사의 잠재력을 확장합니다. 이 속성은 박테리아가 인간 공생체로 자리잡도록 하는 강력한 진화적 압력을 나타내는 것으로 믿어집니다(11). GIT 미생물총은 숙주 세포의 상피 세포 증식 및 세포자멸사에 영향을 미치는 능력으로 인해 정상적인 장 발달에 영향을 미칩니다. 미생물군과 숙주 세포 사이의 긴밀한 상호 작용은 널리 알려져 있지 않지만 주요 메커니즘은 단쇄 지방산(SCFA)을 포함하는 것으로 보이며, 이는 부티레이트, 아세테이트 및 프로피오네이트와 같은 소화되지 않는 다당류(섬유)의 발효로 인한 것으로 보입니다. 항염 역할. SCFA는 또한 세포 증식 및 분화 촉진을 통해 장 복구를 보조함으로써 정상 결장의 장 항상성을 지원합니다. 그러나 SCFA는 암세포 증식을 억제하는 것으로 보입니다. 다양한 SCFA 중에서 부티레이트는 결장세포의 1차 에너지원으로서의 역할로 인해 장의 항상성에서 가장 중요한 역할을 합니다(20, 21). 또한, GIT 미생물총은 출생 직후 및 전 생애 동안 비특이적 및 특이적 면역계 구성요소 발달을 자극하고 병원체 부착 및 후속 세포 기질 군집화 및 박테리오신 및 박테리오신 생성을 억제하여 항감염 장벽 역할을 합니다. 다른 독성 대사 산물. 또한, 미생물군은 주로 호기성/통성 혐기성 박테리아의 전위 과정과 면역 결핍 개체의 연속적인 전신 감염을 방지하는 혐기성 균으로 구성됩니다. 중요한 것은 일부 GIT 미생물군 대표자(대장균 그리고 박테로이데스 프라길리스) 비타민 B1, B2, B5, B6, B12, K, 엽산, 비오틴 등의 비타민 합성에 관여합니다. 또한, GIT 미생물총은 생체이물, 스테롤을 분해하고 담즙산 탈접합을 수행하는 능력을 가지고 있습니다.B. 프라길리스 그리고 푸소박테리움 종) (19).

앞서 언급한 모든 효과는 미생물 군집이 eubiosis로 알려진 종간 균형을 특징으로 할 때 발생합니다. dysbiosis로 알려진 eubiosis의 모든 교란은 다양한 감염성 및 비 감염성 질병의 중추적인 동인이 될 수 있으며, 각각은 다른 기관의 병태 생리학을 추가로 유발할 수 있는 특정 미생물군 서명을 가지고 있습니다(11).

우리의 목표는 면역 체계 발달 및 교육에 대한 GIT 미생물총의 기여와 다른 한편으로 면역 정체가 변경된 경우 미생물이 불균형 상태로 대체될 때 일어나는 일에 초점을 맞추면서 이러한 생리학적 역할을 검토하는 것이었습니다. , 숙주가 감염에 더 취약해지고, 외인성 및 내인성 면역관용이 모두 영향을 받고 면역계가 자가 구성요소에 대해 반응하거나(자가면역), 강도가 다양하여 과도(알레르기 반응 및 만성 염증) 또는 덜/부적절합니다. (면역 결핍 및 암) 활성화.


야전에서의 영양 및 면역 기능 유지를 위한 군사 전략(1999)

19염증성 스트레스와 면역 체계

소개

지난 몇 년 동안 신경내분비계와 면역계 사이에 중요한 '양방향' 통신이 일어난다는 것이 분명해졌습니다. 보다 정확하게는 이 혼선은 면역, 내분비 및 중추 신경계 사이에서 발생하며 이러한 시스템의 섭동과 관련이 있습니다(Besedovsky and del Ray, 1996). 의사 소통은 각각의 수용체와 함께 이러한 시스템 내에 포함된 신경 펩티드, 신경 전달 물질, 호르몬 및 사이토카인을 포함한 다양한 분자에 의해 매개됩니다. 이러한 상호작용에 대한 학습은 특히 사이토카인의 발견 및 특성화를 기반으로 가능하게 되었습니다(Besedovsky and del Ray, 1996). 사이토카인은 대식세포 및 단핵구, B 및 T 림프구, 내피 세포, 섬유아세포, 뉴런, 신경교(미세아교세포 및 성상세포), 일부 상피 세포를 비롯한 많은 세포 유형에 의해 생성되는 당단백질/단백질입니다. 사이토카인은 많은 세포 유형에 작용하고, 중복 작용을 일으키고,

Leonard P. Kapcala, 메릴랜드 대학교 의과 대학 및 볼티모어 재향 군인 관리 의료 센터, MD 21201, 의학 및 생리학, 내분비학과. 현재 제휴 메릴랜드 의과대학 생리학과

다른 사이토카인의 생산 및 분비(예: 많은 사이토카인의 연쇄 자극), 종종 다른 사이토카인과 상승작용을 일으켜 그들의 작용을 강화합니다.

광범위하게 조사된 면역-신경내분비 상호작용 중 하나는 시상하부-뇌하수체부신축(HPAA)의 사이토카인 조절과 관련이 있습니다(Bateman et al., 1989 Besedovsky and del Ray, 1996 Chrousos, 1995 Gaillard, 1994 Harbuigz and Lightman, Lilly and Gann, 1992 Reichlin, 1993 Rivier, 1995 Tilders et al., 1994). 많은 사이토카인이 HPAA 활성화를 조절하는 것으로 보이지만 이 조절에 관여하는 가장 중요한 사이토카인은 인터루킨(IL)-1, IL-6 및 종양 괴사 인자-&알파(TNF-&알파)입니다. 이 신경내분비축(그림 19-1)의 주요 생화학적 성분은 시상하부 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)과 아르기닌 바소프레신(AVP), 뇌하수체 전엽 부신피질 자극 호르몬(ACTH), 부신 글루코코르티코이드(인간의 코르티솔) 코르티코스테론[CORT]을 포함합니다. (Chrousos, 1995). 스트레스에 대한 반응으로 HPAA 활성화는 주로 시상하부 CRH 및 AVP의 방출 증가에 의해 발생합니다(Harbuz and Lightman, 1992). 반면에 ACTH 분비에 대한 상대적으로 약한 분비촉진제인 AVP는 CRH 자극을 현저하게 강화하고 반복적인 스트레스에 대한 반응을 촉진하는 중요한 요소일 수 있습니다(Harbuz 및

쥐에서 사이토카인(인터루킨[IL]-1을 프로토타입으로 사용)과 시상하부-뇌하수체-부신축(HPAA) 사이의 잠재적 조절 관계에 대한 도식적 모델. AP, 영역 postrema AVP, 아르기닌 바소프레신 ​​CRH, 코르티코트로핀 방출 호르몬 E, 에피네프린 ME, 융기 중앙값 NE, 노르에피네프린 NTS, 고립관 핵 OVLT, 말단판의 기관 혈관 PG, 프로스타글란딘 PVN, 뇌실 주위 핵. 출처: Kapcala et al. (1995).

Lightman, 1992), CRH는 ACTH 방출의 주요 자극제입니다. 자극된 ACTH 분비는 이후 부신피질호르몬(CS, 특히 글루코코르티코이드) 분비를 자극합니다. 글루코코르티코이드는 차례로 시상하부, 시상하부 및 뇌하수체 수준에서 음성 피드백 효과를 통해 HPAA 활성화를 조절하고 억제합니다(Harbuz and Lightman, 1992).

HPAA가 다양한 면역, 염증 및 감염성 모욕 중에 활성화되는 이유는 무엇입니까? Munck와 동료들(1984)이 몇 년 전에 제안한 가설에 따르면, HPAA의 이러한 활성화는 글루코코르티코이드가 사이토카인에 의해 개시되는 면역 및 염증 반응을 억제할 수 있고 그에 따라 면역 시스템 활성화를 조절하고 약화시킬 수 있도록 발생합니다. 면역 체계 활성화의 이러한 약화는 궁극적인 해로운 효과인 사망을 포함하여 더 심각하고 과도한 이화 작용 효과를 방지합니다. 결과적으로, HPAA의 면역계 활성화는 사이토카인이 염증 반응을 촉진하는 초기 유익한 효과(Urbaschek and Urbaschek, 1987 Vogel and Hogan, 1990)를 생성한 후 과도하고 해로운 효과를 조절하기 위해 발생하는 것으로 보입니다. 사이토카인 활성 수준과 관련하여 미세한 균형이 발생합니다. 일반적으로 상대적으로 낮은 수준의 특정 사이토카인은 숙주가 교란 면역, 염증 또는 감염 공격에 반응하도록 돕는 유익한 보호 효과를 촉진합니다. 대조적으로, 상대적으로 높은 순환 수준을 초래하는 특정 사이토카인의 통제되지 않은 생산은 종종 저혈압 및 치명적인 쇼크와 같은 심각한 병리학적 결과를 초래합니다. 특정 염증성, 면역성 또는 감염성 모욕에 대한 반응이 반드시 동일한 것은 아니지만 유사한 사이토카인 생성을 통해 유사한 중추 신경내분비 반응을 유발하므로 모두 "염증성 스트레스"로 볼 수 있습니다. 논의의 목적을 위해, 이러한 환경적 교란은 유사한 역조절 반응(즉, HPAA 활성화)을 유도할 뿐만 아니라 이 반응의 결과가 유기체를 초기 유도 후 유사한 면역억제 및 항염증 작용에 노출시키기 때문에 유사하게 볼 수 있습니다. 면역 강화 및 염증 효과(Besedovsky and del Ray, 1996). 이러한 행동은 문제를 일으키는 물질 또는 자극에 의해 생성된 항상성의 붕괴를 제어하는 ​​것을 목표로 합니다.

사이토카인에 의한 HPAA의 면역 조절

IL-1, TNF-α 및 IL-6은 HPAA를 자극하는 데 가장 중요한 사이토카인입니다(Chrousos, 1995 Gaillard, 1994 Reichlin, 1993). IL-1은 HPAA를 활성화하는 가장 강력한(어금니 기준) 사이토카인이고 HPAA와 관련하여 가장 자주 연구되기 때문에 IL-1에 의한 HPAA의 자극은 종종 면역 활성화의 원형 모델로 간주됩니다. HPAA. IL-1이 두 가지 형태(주로 막과 관련된 α와 주로 분비되는 β)로 존재한다는 사실로 인해 IL-1 수용체가 두 개 이상 있고 IL-1 작용이 내인성 수용체 길항제(IL-1ra)(Dinarello,

1992 Pruitt et al., 1995 Schöbitz et al., 1994). IL-1 효과는 가용성 수용체 또는 신호 전달 메시지에 연결되지 않은 "유인" 수용체에 의해 감소될 수도 있습니다. 또한 IL-1은 주변부(Dinarello et al., 1987)와 뇌(Gao et al., 1996 He et al., 1996)에서 자체 발현을 자극하고 시상하부 전사를 자극하는 긍정적인 자동 피드백을 발휘할 수 있습니다. 이의 유형 1 수용체(Gao et al., 1996, 전사의 약리학적 억제제에 의한 IL-1 자극된 mRNA 증가의 억제를 기반으로 함). 급성 상황에서 사이토카인은 시상하부 CRH 및 아마도 AVP 방출을 자극하기 위해 중추적으로 작용하는 것으로 생각됩니다(Bateman et al., 1989 Chrousos, 1995 Gaillard, 1994 Harbuz and Lightman, 1992 Lilly and Gann, 1992 Reichlin, 1993 Rivier), 이후 ACTH와 글루코코르티코이드 분비가 자극됩니다.

다른 연구에서는 뇌하수체 수준에서 IL-1의 직접적인 자극이 발생할 수도 있지만 이 수준에서의 자극은 주로 더 장기간의 사이토카인 활성화 동안 발생한다고 제안합니다(Chrousos, 1995 Gaillard, 1994 Koenig, 1991 Kehrer et al., 1988). . 그러나 그러한 자극이 순환하는 사이토카인이나 IL-1, 기타 사이토카인의 유도 또는 측분비 효과를 통한 뇌하수체 내 다른 사건과 관련이 있는지는 분명하지 않습니다(Koenig et al., 1990). 또한, 부신 수준에서 IL-1의 직접적인 자극은 다음을 기반으로 제안되었습니다. 시험관 내 그리고 생체 내 연구(Andreis et al., 1991 Bateman et al., 1989 Chrousos, 1995 Gaillard, 1994 Gwosdow et al., 1992). 이 자극은 또한 IL-1에 장기간 노출되어야 하는 것으로 보입니다. 축의 다른 수준에서 이러한 사이토카인 자극이 생리학적으로 중요한 경우 이러한 메커니즘은 장기간 면역/사이토카인 시스템 자극 동안 특히 중요할 수 있습니다.

IL-1에 의한 ACTH 분비의 급성 자극을 매개하는 주요 메커니즘(그림 19-1)은 CRH 방출을 포함하는 것으로 보입니다(Bateman et al., 1989 Chrousos, 1995 Matta et al., 1990 Rivier, 1995 Sapolsky et al., 1987). 그리고 아마도 중앙 융기의 말단에서 AVP 방출(Nakatsuru et al., 1991 Watanobe and Takebe, 1994 Whitnall et al., 1992). 많은 연구에 따르면 면역 자극의 효능은 HPAA 활성화의 크기 및 지속 시간과 직접적인 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 연장된 활성화 현상은 더 높은 수준의 순환 ACTH 또는 글루코코르티코이드에 의해 장기간에 걸쳐 나타납니다. 상대적으로 고용량으로 말초에 투여되거나 중앙에 투여된 IL-1은 또한 CRH mRNA(Brady et al., 1994 Ericsson et al., 1994 Harbuz et al., 1992b Rivier, 1995 Suda et al., 1990) 및 면역세포화학적 CRH(Ju et al., 1990)를 증가시킵니다. al., 1991 Rivest et al., 1992) HPAA 자극에 관여하는 일부 parvocellular paraventricular nuclear (PVN) 뉴런에서. 또한 IL-1은 전초기 유전자(c-포스) PVN 및 기타 여러 뇌 부위(Brady et al., 1994 Chang et al., 1993 Ericsson et al., 1994 Ju et al., 1991 Rivest et al., 1992 Veening et al., 1993). 함께, 이러한 연구는 CRH perikaryon(즉, 세포체)의 활성화를 보여주지만, IL-1-유도된 c-포스 CRH 유전자 발현의 생산 및 활성화

분명하지 않다. 그럼에도 불구하고, PVN에서 CRH를 생성하는 perikarya의 자극은 특정 역치를 초과하는 충분히 강한 면역 자극이 상당한 사이토카인 생성 및 분비를 유도할 때 향상된 CRH 합성을 초래하는 것으로 보입니다. 증강된 CRH 합성은 증가된 CRH 방출을 유지하고 따라서 연장된 HPAA 활성화를 촉진할 수 있습니다. 또한, 중앙 투여된 IL-1은 PVN에서 AVP mRNA를 증가시켰고(Lee and Rivier, 1994), 사이토카인의 생성을 유도하는 내독소/지질다당류(LPS)가 말초에 투여되었을 때 PVN에서 AVP mRNA를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 고용량(Kapcala et al., 1995). AVP의 뇌하수체 문맥 순환으로의 증가된 방출은 염증성 관절염의 동물 모델에서도 발견되었으며(Harbuz et al., 1992a), 만성 질환에 대한 반응으로 HPAA의 만성 활성화를 촉진하는 데 다양한 기전이 관련될 수 있는 가능성을 높입니다. 염증 자극.

IL-1의 중심 행동

말초적으로 생성된 사이토카인이 중앙에서 HPAA를 활성화한다는 것은 분명하지만 이것이 발생하는 정확한 메커니즘은 명확하게 확립되지 않았습니다. IL-1 수용체의 존재를 인식하고(Cunningham and DeSouza, 1994) 뇌실 주위 기관을 포함하여 말초에서 생성된 사이토카인이 뇌와 소통하고 HPAA를 보다 구체적으로 조절할 수 있는 몇 가지 추정 메커니즘이 있습니다(그림 19). -1). 뇌로의 IL-1 수송이 기술되었지만(Banks et al., 1991), IL-1이 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하지 않기 때문에(Coceani et al., 1988) 이 메커니즘을 통한 자극은 널리 유지되지 않습니다. 정상적인 상황. 그러나 순환하는 사이토카인의 수준이 증가하면 혈액뇌장벽이 사이토카인과 같은 거대분자의 투과성을 높일 수 있으며(Burrought et al., 1992 Saija et al., 1995) 일부 사이토카인이 뇌로 유입될 수 있습니다. 대안적으로, IL-1과 같은 말초 사이토카인은 내피 IL-1 수용체를 자극하여 뇌 신호를 전달할 수 있습니다(Cunningham and DeSouza, 1994 Dinarello, 1992 Tilders et al., 1994). 결과적으로 사이토카인 신호는 아직 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 뇌 실질 전체에 퍼질 수 있습니다(Breder et al., 1994 van Dam et al., 1995). 심실 주위 기관(예: 말단판막의 혈관관[OVLT], 중앙 융기, 정상 혈액-뇌 장벽이 손상되지 않은 뇌후 및 뇌 영역 영역)에서의 작용이 중요할 수 있습니다. 이 개념은 이 위치의 축삭 말단에서 카테콜아민 방출의 IL-1 수용체 자극을 통해 중앙 융기(median eminence)에서 CRH 분비를 자극하는 것과 일치합니다(Matta et al., 1990). 추가 증거는 특히 OVLT에서 뇌 및 HPAA의 말초 IL-1 신호전달을 시사합니다(Gaillard, 1994 Katsuura et al., 1990 Tilders et al., 1994). 보다 구체적으로, IL-1이 OVLT에 들어가 성상교세포와 같은 세포를 자극하여 궁극적으로 CRH를 활성화시키는 신경 회로를 자극하는 프로스타글란딘을 합성 및 방출하도록 자극한다는 것이 제안되었습니다(Katsuura et al., 1990).

및 PVN의 AVP 뉴런. c-와 같은 즉각적인 초기 유전자의 아마도 전사의 자극포스 노르아드레날린성 투영을 중앙 융기 및 PVN으로 보내는 수질의 고립로 핵에서 IL-1에 의한 신경 활성화를 반영할 수 있고 근방 postrema를 통해 뇌의 말초 IL-1 자극을 지원할 수 있습니다. 이 견해와 일치하여 시상하부에 대한 신경해부학적 절개는 정맥내(iv) IL-1&베타에 의한 HPAA 활성화를 억제합니다(Sawchenko et al., 1996).

말초 사이토카인에 의한 뇌 신호전달은 또한 미주 또는 말초 통각수용성(통증 전달) 신경 경로와 같은 구심성 감각 회로의 자극을 포함할 수 있습니다(Dantzer et al., 1994 Donnerer et al., 1992 Lilly and Gann, 1992 Wan et al., 1994). 횡격막하 미주신경 절개술은 특히 복강 내 투여될 때 IL-1 또는 LPS에 의해 생성되는 많은 중추 효과의 유도를 억제합니다(Bluthe et al., 1994 Laye et al., 1995 Maier et al., 1993 Wan et al., 1994 Watkins et al., 1994a, b, 1995a). 여기서 초점을 맞춘 흥미로운 것은 미주신경 절개술이 복강 내(ip) IL-1&베타(Kapcala et al., 1996) 및 LPS(Gaykema et al., 1995)에 의한 ACTH의 자극과 CORT(Fleshner et al., 1995)의 자극을 억제한다는 것입니다. ip IL-1&beta에 의한 분비. 캡사이신(통각을 매개하는 것을 포함하여 말초 감각 구심성 기능을 억제하는 고추의 알칼로이드 유도체)을 사용한 치료는 IV IL-1에 의한 혈장 ACTH 및 CORT의 자극을 억제합니다(Watanobe et al., 1994). 따라서 말초 구심성 또한 말초 사이토카인에 의한 뇌 신호전달에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 마지막으로, 다른 메커니즘을 호출하는 것이 반드시 상호 배타적이지 않을 수도 있습니다. 말초 사이토카인에 의한 뇌 신호전달의 다른 메커니즘은 1차 사이토카인 자극이 발생하는 신체 구획에 따라 동시에 또는 특정 상황에서 작동할 수 있습니다.

IL-1의 기원 유전자좌의 역할

염증성, 감염성 또는 면역성 스트레스에 의한 HPAA의 사이토카인 자극에 많은 기전이 책임이 있을 수 있으며 자극이 발생하는 신체 구획이 주로 관련된 주요 기전을 지시할 수 있다는 점에서 현장의 연구원들 사이에서 점점 더 많은 합의가 이루어지고 있습니다. . 이 견해의 실험적 결과는 다른 경로(예: iv, ip, 뇌실내[icv])에 의한 IL-1과 같은 사이토카인의 투여가 HPAA 활성화의 다른 메커니즘의 활용을 초래할 수 있다는 것입니다(Rivier, 1995 Tilders et al., 1994).

HPAA의 IL-1 활성화에 대한 다양한 조절 인자의 다른 조절 효과는 IL-1 투여 경로에 따라 보고되었습니다. Whereas inhibition of prostaglandin synthesis does not consistently and potently inhibit stimulation of ACTH or CORT by ip IL-1, this treatment virtually abolishes stimulation by iv IL-1 (Dunn and Chuluyan, 1992 Rivier, 1993). Lesioning of central noradrenergic pathways that modulate activity of the HPAA has different effects on stimulation of the HPAA

depending on whether IL-1 is administered centrally or peripherally (e.g., intra-arterially) (Barbanel et al., 1993). Removal of CS negative feedback by adrenalectomy abolished IL-1 stimulation of ACTH secretion when IL-1 was given centrally (Weidenfeld et al., 1989), but did not diminish stimulation when IL-1 was given peripherally (iv or ip) (Selmanoff et al., 1996). Finally, peripherally (ip or iv) administered IL-1 in doses that potently stimulated ACTH and CORT secretion did not stimulate gene expression of CRH and AVP in PVN as did centrally administered IL-1 (Lee and Rivier, 1994). Altogether, these observations support the likelihood of a developing overview that cytokine activation of the HPAA is quite complex and involves a multiplicity of mechanisms.

Use of LPS to Elucidate the Effects of IL-1

LPS, derived from the cell wall of gram-negative bacteria, induces the septic shock syndrome and is often used as a model for studying the sepsis syndrome in experimental animals or conditions associated with marked induction of cytokines. Not surprisingly, LPS is a potent activator of the HPAA, which has been recognized for many years. This action occurs via its stimulation of the production and release of cytokines (Bateman et al., 1989 Chrousos, 1995 1993 Dunn, 1992 Ebisui et al., 1994 Perlstein et al., 1993 Vogel and Hogan, 1990), particularly IL-1 and TNF, but also perhaps IL-6. It has been proposed that LPS activates the HPAA mainly via generation of IL-1 (Rivier et al., 1989 Schotanus et al., 1993). It has also been proposed that induction of septic shock (Ohlsson et al., 1990 Pruitt et al., 1995 Russell and Tucker, 1995 Wakabayashi et al., 1991) by LPS may also be highly dependent on IL-1 because antagonism of IL-1 with IL-1ra was therapeutic. The level of circulating LPS, and correspondingly, the level of cytokines generated by LPS may also be important for determining the mechanism of HPAA stimulation. One study showed that low doses of LPS activated the HPAA mainly via TNF but that higher doses invoked an important role for IL-1 (Ebisui et al., 1994), suggesting that a different intensity of immune stimulation by the same factor may operate through different mechanisms. Other studies showed that macrophage depletion (DeRijk et al., 1991) and blockade of IL-6 actions (Perlstein et al., 1993) selectively attenuated relatively low-dose LPS stimulation. These results also support different mechanisms of HPAA stimulation depending on the magnitude of stimulation by LPS.

Despite beliefs that LPS stimulates the HPAA via induction of cytokines that acutely act primarily centrally, it seems likely that LPS may also stimulate ACTH and glucocorticoid secretion by generating cytokines that act directly on the anterior pituitary and possibly on the adrenal cortex. A variety of studies show that rats with hypothalamic resection, lesions, deafferentation, and pituitary stalk section (Elenkov et al., 1992 Makara et al., 1970, 1971) were still able to increase plasma CORT after LPS. Consequently, it appears that immune

stimulation of the stress axis may operate through several fail-safe mechanisms that facilitate at least a partial activation of this critically important response.

The Role of IL-1&beta

Expression of the IL-1&beta gene in brain can be induced by various stimuli including LPS, immobilization stress, ischemia, mechanical injury, and various pharmacological treatments (Ban et al., 1992 Dantzer et al., 1994 Higgins and Olschowka, 1991 Laye et al., 1995 Minami et al., 1991, 1992 Takao et al., 1993 van Dam et al., 1992, 1995 Yan et al., 1992). Although IL-1&beta mRNA has been reported to be present throughout several rat brain regions in the basal state (Bandtlow et al., 1990), and immunocytochemical IL-1&beta has been found in rat brain (Lechan et al., 1990), after central colchicine administration and in human brain (Breder et al., 1988) at autopsy, a consensus view among many investigators is that expression of brain IL-1&beta mRNA is minimal under basal, unstimulated conditions (Ban et al., 1992 Dantzer et al., 1994 Higgins and Olschowka, 1991 Laye et al., 1995 Minami et al., 1991, 1992 Takao et al., 1993 van Dam et al., 1992, 1995 Yan et al., 1992). Consistent with this perspective, this author (He et al., 1996) has found that peripherally (ip) administered LPS potently stimulates expression of IL-1&beta mRNA in specific brain regions including circumventricular organs (OVLT, median eminence, subfornical organ, area postrema) and parenchymal sites (PVN, arcuate-periarcuate region, vagal nucleus) that do not normally express this mRNA in the unstimulated state. Although peripherally administered IL-1&beta also induced IL-1&beta mRNA in these same regions, the intensity of stimulation was much weaker than LPS based on the number of cells expressing the mRNA and the signal intensity per cell. Considering that these stimuli activate the HPAA and that extremely small doses of centrally administered IL-1 potently activate the HPAA (Kapcala et al., 1995), induction of brain IL-1 expression particularly in hypothalamus by cytokines originating in the periphery has been considered as a potential mechanism by which amplification of immune activation of the HPAA could occur (Tilders et al., 1994) especially as a mechanism to prolong HPAA activation.

Immune System Activation of the HPAA Counterregulates Cytokines and Protects Against an Excessive Host Response to Inflammatory, Immune, and Infectious Insults

Lethality of IL-1 in Adrenalectomized or Hypophysectomized Animals

It has been proposed that CS secretion (Munck et al., 1984) protects against potentially deleterious, catabolic effects of cytokines produced during immune,

infectious, or inflammatory processes by downmodulating the production, release, and actions of cytokines. In support of this hypothesis is the markedly increased sensitivity to lethal effects in animals with a defective HPAA or surgically induced compromise of the HPAA (Table 19-1) after exposure to LPS, various inflammatory conditions that stimulate cytokine production, and cytokines themselves (Bertini et al., 1988 Butler et al., 1989 Harbuz et al., 1993 MacPhee et al., 1989 Nakano et al., 1987 Sternberg et al., 1989). Glucocorticoid treatment administered in some of these studies (Bertini et al., 1988 Butler et al., 1989 MacPhee et al., 1989 Nakano et al., 1987) protected against lethal effects (Table 19-1), which strongly suggests that the HPAA plays a protective role against immune or inflammatory stimuli.

Adrenalectomy (ADX) or hypophysectomy (HYPOX) (removal of the pituitary) also results in LPS stimulation of higher serum levels of IL-1 and TNF for longer periods, which indicates a modulatory role of the endogenous HPAA (Butler et al., 1989, Zuckerman et al., 1989). Increased sensitivity to lethal effects of IL-1 has been described in mice following ADX or HYPOX (Bertini et al., 1988 Butler et al., 1989), and enhanced lethal sensitivity to LPS has been reported in the rat (Nakano et al., 1987) (perhaps the most commonly studied

TABLE 19-1 Conditions Producing Lethal Effects in Animals with an Abnormal Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis (HPAA)


추상적 인

T cells are required for immune surveillance of the central nervous system (CNS) however, they can also induce severe immunopathology in the context of both viral infections and autoimmunity. The mechanisms that are involved in the priming and recruitment of T cells to the CNS are only partially understood, but there has been renewed interest in this topic since the 'rediscovery' of lymphatic drainage from the CNS. Moreover, tissue-resident memory T cells have been detected in the CNS and are increasingly recognized as an autonomous line of host defence. In this Review, we highlight the main mechanisms that are involved in the priming and CNS recruitment of CD4 + T cells, CD8 + T cells and regulatory T cells. We also consider the plasticity of T cell responses in the CNS, with a focus on viral infection and autoimmunity.


What are the main mechanisms of interaction between the nervous and immune systems? - 생물학

배경 The gut–brain axis facilitates a critical bidirectional link and communication between the brain and the gut. Recent studies have highlighted the significance of interactions in the gut–brain axis, with a particular focus on intestinal functions, the nervous system and the brain. Furthermore, researchers have examined the effects of the gut microbiome on mental health and psychiatric well-being.

The present study reviewed published evidence to explore the concept of the gut–brain axis.

목표 This systematic review investigated the relationship between human brain function and the gut–brain axis.

행동 양식 To achieve these objectives, peer-reviewed articles on the gut–brain axis were identified in various electronic databases, including PubMed, MEDLINE, CIHAHL, Web of Science and PsycINFO.

결과 Data obtained from previous studies showed that the gut–brain axis links various peripheral intestinal functions to brain centres through a broad range of processes and pathways, such as endocrine signalling and immune system activation. Researchers have found that the vagus nerve drives bidirectional communication between the various systems in the gut–brain axis. In humans, the signals are transmitted from the liminal environment to the central nervous system.

결론 The communication that occurs in the gut–brain axis can alter brain function and trigger various psychiatric conditions, such as schizophrenia and depression. Thus, elucidation of the gut–brain axis is critical for the management of certain psychiatric and mental disorders.


Biofilms: Discovery of a new mechanism of virus propagation

Researchers at the Institut Pasteur and CNRS have shown for the first time that certain viruses are capable of forming complex biofilm-like assemblies, similar to bacterial biofilms. These extracellular infectious structures may protect viruses from the immune system and enable them to spread efficiently from cell to cell. "Viral biofilms" would appear to be a major mechanism of propagation for certain viruses. They are therefore emerging as new and particularly attractive therapeutic targets.

Researchers from the Institut Pasteur and CNRS, headed by Maria-Isabel Thoulouze and Andrés Alcover within the Lymphocyte Cell Biology Unit, in collaboration with Antoine Gessain from the Oncogenic Virus Epidemiology and Physiopathology Unit and with the Imagopole, recently identified, for the first time in viral research, "biofilm" like structures, formed by the HTLV-1 retrovirus on the surface of infected cells. These are aggregates of viruses embedded in a carbohydrate-rich structure containing cell-secreted extracellular matrix, whose synthesis is controlled by the virus.

The HTLV-1 virus (human T-cell leukemia virus type 1) was the first human retrovirus to be isolated, in 1980, three years prior to the discovery of HIV, the retrovirus that causes AIDS. It infects 15 to 20 million people worldwide and causes various diseases, ranging from adult T-cell leukemia/lymphoma to forms of neuromyelopathy (tropical spastic paraparesis) or other chronic inflammatory syndromes, such as infectious dermatitis, uveitis and myositis. The dissemination of HTLV-1 was known to require infected cells and cell-cell contacts, but the transmission mechanism itself was still a mystery.

In the biofilm -- an effective protective and adhesive barrier -- HTLV-1 is far more easily transmitted than in its free, isolated state. By removing the viral biofilm from the surface of the infected cells, researchers achieved an 80% reduction in infection rates, thus underlining the importance of this transmission mode for HTLV-1.

In bacteria, the existence of biofilms has been known for many years. They form the dental plaque on the enamel surface of teeth and are also found in industrial systems and in our own intestinal flora. When they colonize medical implants, such as prosthesis or catheters, they can cause repeated infection. For these reasons, bacterial biofilms have been the focus of intensive research in the aim to limit their development and render them responsive to anti-bacterial treatment.

Scientists are currently seeking to characterize the mechanisms of viral biofilm generation, and to determine whether viruses other than HTLV-1 form this kind of structure. For viruses forming biofilms, it would be useful to define new anti-viral therapeutic strategies, which would target, not only the virus itself, but the formation of these viral biofilms.


What We Know So Far about How COVID Affects the Nervous System

Neurological symptoms might arise from multiple causes. But does the virus even get into neurons?

Many of the symptoms experienced by people infected with SARS-CoV-2 involve the nervous system. Patients complain of headaches, muscle and joint pain, fatigue and &ldquobrain fog,&rdquo or loss of taste and smell&mdashall of which can last from weeks to months after infection. In severe cases, COVID-19 can also lead to encephalitis or stroke. The virus has undeniable neurological effects. But the way it actually affects nerve cells still remains a bit of a mystery. Can immune system activation alone produce symptoms? Or does the novel coronavirus directly attack the nervous system?

Some studies&mdashincluding a recent preprint paper examining mouse and human brain tissue&mdashshow evidence that SARS-CoV-2 can get into nerve cells and the brain. The question remains as to whether it does so routinely or only in the most severe cases. Once the immune system kicks into overdrive, the effects can be far-ranging, even leading immune cells to invade the brain, where they can wreak havoc.

Some neurological symptoms are far less serious yet seem, if anything, more perplexing. One symptom&mdashor set of symptoms&mdashthat illustrates this puzzle and has gained increasing attention is an imprecise diagnosis called &ldquobrain fog.&rdquo Even after their main symptoms have abated, it is not uncommon for COVID-19 patients to experience memory loss, confusion and other mental fuzziness. What underlies these experiences is still unclear, although they may also stem from the body-wide inflammation that can go along with COVID-19. Many people, however, develop fatigue and brain fog that lasts for months even after a mild case that does not spur the immune system to rage out of control.

Another widespread symptom called anosmia, or loss of smell, might also originate from changes that happen without nerves themselves getting infected. Olfactory neurons, the cells that transmit odors to the brain, lack the primary docking site, or receptor, for SARS-CoV-2, and they do not seem to get infected. Researchers are still investigating how loss of smell might result from an interaction between the virus and another receptor on the olfactory neurons or from its contact with nonnerve cells that line the nose.

Experts say the virus need not make it inside neurons to cause some of the mysterious neurological symptoms now emerging from the disease. Many pain-related effects could arise from an attack on sensory neurons, the nerves that extend from the spinal cord throughout the body to gather information from the external environment or internal bodily processes. Researchers are now making headway in understanding how SARS-CoV-2 could hijack pain-sensing neurons, called nociceptors, to produce some of COVID-19&rsquos hallmark symptoms.

Neuroscientist Theodore Price, who studies pain at the University of Texas at Dallas, took note of the symptoms reported in the early literature and cited by patients of his wife, a nurse practitioner who sees people with COVID remotely. Those symptoms include sore throat, headaches, body-wide muscle pain and severe cough. (The cough is triggered in part by sensory nerve cells in the lungs.)

Curiously, some patients report a loss of a particular sensation called chemethesis, which leaves them unable to detect hot chilies or cool peppermints&mdashperceptions conveyed by nociceptors, not taste cells. While many of these effects are typical of viral infections, the prevalence and persistence of these pain-related symptoms&mdashand their presence in even mild cases of COVID-19&mdashsuggest that sensory neurons might be affected beyond normal inflammatory responses to infection. That means the effects may be directly tied to the virus itself. &ldquoIt&rsquos just striking,&rdquo Price says. The affected patients &ldquoall have headaches, and some of them seem to have pain problems that sound like neuropathies,&rdquo chronic pain that arises from nerve damage. That observation led him to investigate whether the novel coronavirus could infect nociceptors.

The main criteria scientists use to determine whether SARS-CoV-2 can infect cells throughout the body is the presence of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), a protein embedded in the surface of cells. ACE2 acts as a receptor that sends signals into the cell to regulate blood pressure and is also an entry point for SARS-CoV-2. So Price went looking for it in human neurons in a study now published in the journal PAIN.

Nociceptors&mdashand other sensory neurons&mdashlive in discreet clusters, found just outside the spinal cord, called dorsal root ganglia (DRG). Price and his team procured nerve cells donated after death or cancer surgeries. The researchers performed RNA sequencing, a technique to determine which proteins a cell is about to produce, and they used antibodies to target ACE2 itself. They found that a subset of DRG neurons did contain ACE2, providing the virus a portal into the cells.

Sensory neurons send out long tendrils called axons, whose endings sense specific stimuli in the body and then transmit them to the brain in the form of electrochemical signals. The particular DRG neurons that contained ACE2 also had the genetic instructions, the mRNA, for a sensory protein called MRGPRD. That protein marks the cells as a subset of neurons whose endings are concentrated at the body&rsquos surfaces&mdashthe skin and inner organs, including the lungs&mdashwhere they would be poised to pick up the virus.

Price says nerve infection could contribute to acute, as well as lasting, symptoms of COVID. &ldquoThe most likely scenario would be that the autonomic and sensory nerves are affected by the virus,&rdquo he says. &ldquoWe know that if sensory neurons get infected with a virus, it can have long-term consequences,&rdquo even if the virus does not stay in cells.

But, Price adds, &ldquoit does not need to be that the neurons get infected.&rdquo In another recent study, he compared genetic sequencing data from lung cells of COVID patients and healthy controls and looked for interactions with healthy human DRG neurons. Price says his team found a lot of immune-system-signaling molecules called cytokines from the infected patients that could interact with receptors on neurons. &ldquoIt&rsquos basically a bunch of stuff we know is involved in neuropathic pain.&rdquo That observation suggests that nerves could be undergoing lasting damage from the immune molecules without being directly infected by the virus.

Anne Louise Oaklander, a neurologist at Massachusetts General Hospital, who wrote a commentary accompanying Price&rsquos paper in PAIN, says that the study &ldquowas exceptionally good,&rdquo in part because it used human cells. But, she adds, &ldquowe don&rsquot have evidence that direct entry of the virus into [nerve] cells is the major mechanism of cellular [nerve] damage,&rdquo though the new findings do not discount that possibility. It is &ldquoabsolutely possible&rdquo that inflammatory conditions outside nerve cells could alter their activity or even cause permanent damage, Oaklander says. Another prospect is that viral particles interacting with neurons could lead to an autoimmune attack on nerves.

ACE2 is widely thought to be the novel coronavirus&rsquos primary entry point. But Rajesh Khanna, a neuroscientist and pain researcher at the University of Arizona, observes that &ldquoACE2 is not the only game in town for SARS-CoV-2 to come into cells.&rdquo Another protein, called neuropilin-1 (NRP1), &ldquocould be an alternate doorway&rdquo for viral entry, he adds. NRP1 plays an important role in angiogenesis (the formation of new blood vessels) and in growing neurons&rsquo long axons.

That idea came from studies in cells and in mice. It was found that NRP1 interacts with the virus&rsquos infamous spike protein, which it uses to gain entry into cells. &ldquoWe proved that it binds neuropilin and that the receptor has infectious potential,&rdquo says virologist Giuseppe Balistreri of the University of Helsinki, who co-authored the mouse study, which was published in 과학 along with a separate study in cells. It appears more likely that NRP1 acts as a co-factor with ACE2 than that the protein alone affords the virus entry to cells. &ldquoWhat we know is that when we have the two receptors, we get more infection. Together, it&rsquos much more powerful,&rdquo Balistreri adds.

Those findings piqued the interest of Khanna, who was studying vascular endothelial growth factor (VEGF), a molecule with a long-recognized role in pain signaling that also binds to NRP1. He wondered whether the virus would affect pain signaling through NRP1, so he tested it in rats in a study that was also published in PAIN. &ldquoWe put VEGF in the animal [in the paw], and lo and behold, we saw robust pain over the course of 24 hours,&rdquo Khanna says. &ldquoThen came the really cool experiment: We put in VEGF and spike at the same time, and guess what? The pain is gone.&rdquo

The study showed &ldquowhat happens to the neuron&rsquos signaling when the virus tickles the NRP1 receptor,&rdquo Balistreri says. &ldquoThe results are strong,&rdquo demonstrating that neurons&rsquo activity was altered &ldquoby the touch of the spike of the virus through NRP1.&rdquo

In an experiment in rats with a nerve injury to model chronic pain, administering the spike protein alone attenuated the animals&rsquo pain behaviors. That finding hints that a spike-like drug that binds NRP1 might have potential as a new pain reliever. Such molecules are already in development for use in cancer.

In a more provocative and untested hypothesis, Khanna speculates that the spike protein might act at NRP1 to silence nociceptors in people, perhaps masking pain-related symptoms very early in an infection. The idea is that the protein could provide an anesthetic effect as SARS-CoV-2 begins to infect a person, which might allow the virus to spread more easily. &ldquoI cannot exclude it,&rdquo says Balistreri. &ldquoIt&rsquos not impossible. Viruses have an arsenal of tools to go unseen. This is the best thing they know: to silence our defenses.&rdquo

It still remains to be determined whether a SARS-CoV-2 infection could produce analgesia in people. &ldquoThey used a high dose of a piece of the virus in a lab system and a rat, not a human,&rdquo Balistreri says. &ldquoThe magnitude of the effects they&rsquore seeing [may be due to] the large amount of viral protein they used. The question will be to see if the virus itself can [blunt pain] in people.&rdquo

The experience of one patient&mdashRave Pretorius, a 49-year-old South African man&mdashsuggests that continuing this line of research is probably worthwhile. A motor accident in 2011 left Pretorius with several fractured vertebrae in his neck and extensive nerve damage. He says he lives with constant burning pain in his legs that wakes him up nightly at 3 or 4 A.M. &ldquoIt feels like somebody is continuously pouring hot water over my legs,&rdquo Pretorius says. But that changed dramatically when he contracted COVID-19 in July at his job at a manufacturing company. &ldquoI found it very strange: When I was sick with COVID, the pain was bearable. At some points, it felt like the pain was gone. I just couldn&rsquot believe it,&rdquo he says. Pretorius was able to sleep through the night for the first time since his accident. &ldquoI lived a better life when I was sick because the pain was gone,&rdquo despite having fatigue and debilitating headaches, he says. Now that Pretorius has recovered from COVID, his neuropathic pain has returned.

For better or worse, COVID-19 seems to have effects on the nervous system. Whether they include infection of nerves is still unknown like so much about SARS-CoV-2. The bottom line is that while the virus apparently can, in principle, infect some neurons, it doesn&rsquot need to. It can cause plenty of havoc from the outside these cells.

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Center for Infectious Diseases Metabolomics at PHRI

The Center for Infectious Diseases Metabolomics (CIDM) at the Public Health Research Institute (PHRI) carries out metabolomics studies to improve prognosis, prevention and monitoring of many infectious diseases. Host-pathogen interactions are known to alter the metabolic state of both the host and the pathogen. Metabolic homeostasis in the host is regulated in part by the pathogen to promote its survival, persistence, and drug resistance. Many factors, including diet, exercise and drugs, affect the host metabolic homeostasis both during acute infection and, especially profoundly, during chronic infectious disease. The global profiling of small metabolites involved in micro (cellular) and macro (organ) physiology, such as glycolytic, TCA and pentose cycle metabolites, essential and non-essential amino acids, and lipid metabolites (fatty acids, acyl carnitines, phospholipids, di- and tri-glycerides), is a powerful approach to study pathophysiology and to predict cellular and organ function. The CIDM is focused on identifying novel metabolomics biomarkers that will help diagnose and prevent infectious diseases including tuberculosis, Chagas Disease, HIV, multi drug resistant bacterial infections, fungal infections, etc.). The CIDM supports investigators in the design and execution of multi-faceted metabolomics studies of infectious disease.

The CIDM is developing and applying mass spectrometry-based quantitative global analysis of endogenous metabolites from cells, tissues, fluids or whole organisms at different stages and states of infection. The CIDM also provides a resource facility for storing biopsy samples.

The objective of the CIDM is to help the investigators studying infectious diseases and interested in carrying out metabolomics studies as follows:

  • Providing support in the development of a research study
  • Finding potential collaborators and funding
  • Matching your research needs with resources available at CIDM, PHRI Rutgers and other collaborative centers (e.g. imaging mass spectroscopy, grant writing assistance, data management services, outsourced services, and more)
  • Identifying mentors and collaborators for your project from within the International Center for Public Health, from other institutions, and from the scientific community at large
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The research in the Chauhan lab focuses on the biology and disease mechanisms of fungal pathogens of the Candida genus, predominantly C. albicans and C. glabrata. Over the last decade, we have focused our efforts on the discovery and characterization of fungal virulence factors. We are interested in understanding the fungal-host interactions and the mechanisms through which chromatin-mediated gene regulation modulates the commensal-pathogen switch in Candida spp. Current research is focused on a principally novel and unexplored area of Candida biology – the role of post-translational modification of proteins via lysine acetylation. Lysine acetylation is a well-established major mechanism of regulating protein function, and lysine acetylases (KATs) have been shown to play important roles in many cellular processes. However, while C. albicans contains several conserved lysine acetylases, their functions in fungal morphogenesis and virulence have remained unexplored. Current efforts are focused on deciphering the molecular roles of KATs/KDACs in fungal virulence, especially concerning the non-histone lysyl targets of KATs/KDACs. Our approaches include genetic, biochemical, immunological, proteomic and metabolomics techniques for the study of fungal-host interactions.

Nutritional immunity is a component of the innate immune response that reduces availability and restricts access of infecting microorganisms to essential micronutrients, like metal ions. The Rodriguez lab investigates the adaptive response of M. tuberculosis to iron deficiency imposed by the host. Because iron is essential for basic cellular functions, M. tuberculosis reprograms its metabolic activity in response to iron limitation. We are currently studying the metabolic signature of iron-limited M. tuberculosis to dissect its adaptive response to the host environment and identify new targets of therapeutic intervention. We also hope to identify metabolic markers of M. tuberculosis persisting in the host for diagnostic applications.

NS Nagajyothi lab is currently analyzing the effect of metabolic regulators, such as drugs and diets, on the pathogenesis of chronic infectious diseases like Chagas disease and M. tuberculosis. The survival and persistence of the pathogen depends on the metabolic status and the immune response of the host. The metabolic status of the host can regulate immune response and vice-versa in chronic infections. Our objective is to identify key metabolites as biomarkers (both host and pathogen) that can be used as a therapeutic targets to prevent the pathogenesis of chagasic cardiomyopathy. In collaboration with Drs. Vinnard and Subbian we have initiated studies to elucidate the cross-talk between TB and Type-2 diabetes using a metabolomics approach.

NS Pinter lab is currently characterizing the human humoral immune response to M. tuberculosis antigens. We are utilizing a retroviral vector generated in our lab that transduces several genes that stabilize memory B cells to long-term culture in vitro. These cells can be selected by binding specific antigens, and used to clone out the heavy and light chain antibody genes for further expression and characterization. Our initial studies are focused on surface glycolipids, particularly lipoarabinomannan (LAM), which are potential targets for point-of care immunodiagnostic applications. We hope to extend these studies to additional M. tuberculosis targets, and eventually to other bacterial pathogens as well. These antibodies will be useful for identifying and quantitating pathogen-specific biomarkers and metabolomics. In addition to diagnostic applications, we expect that many of these antibodies may possess therapeutic activity as well, and that these could be useful for treatment of antibiotic-resistant strains.

NS Xue lab studies how human fungal pathogens sense extracellular signals and control intracellular signal transduction pathways that are important for cell development and virulence in 크립토코커스 네오포르만스. Their approach is to apply genetics, biochemistry and molecular biology to investigate fungal-host interactions. They are particularily focused on the regulation of inositol metabolism and inositol-mediated signal pathways in fungal development and virulence. They demonstrated that inositol, an abundant metabolite in the brain, promotes fungal traversal of the BBB and plays a critical role in host-pathogen interactions during infection of the central nervous system (CNS). They showed that C. 네오포르만스 utilizes the inositol stores of its plant niches to complete its sexual cycle. C. 네오포르만스 is likely to be uniquely adapted to thrive in the inositol-rich environment of the CNS and to utilize inositol-dependent pathways for pathogenesis. Their preliminary results suggest that inositol can promote formation of a unique capsule structure enriched in M3 mannosyl triad structure reporter group that can help the fungus evade the host immune response. They aim to define inositol sensing and metabolic pathways required for modifying fungal cell surface structure by employing fungal mutagenesis analysis, metabolomic assays and polysaccharide structural analysis. They will attempt to elucidate the transcriptional circuits regulating inositol functions during cryptococcal infection. They will characterize the mechanisms of inositol-mediated promotion of 크립토코커스 BBB crossing and CNS infection using an in vitro model of human BBB and animal infection models of CNS cryptococcosis.


비디오 보기: იმუნური სისტემა და ჩვენი საკვები - სოფია გიგიტაშვილი. მეორე ნაწილი (십월 2022).